在国家杰出青年基金及清华大学伍舜德博士医学科学研究基金的资助下，中国科学院理化技术研究所研究员刘静将冷冻外科与当代纳米技术结合起来，首次提出“纳米冷冻手术”这一概念，为实现理想地进行肿瘤冷冻治疗并研制相应的低温医疗仪器提供了全新的思路。 　　

    传统低温手术治疗肿瘤陷入困境 　　长期以来，围绕恶性肿瘤治疗展开技术攻关一直是国内外临床与生物医学工程界的重大努力目标，其中借助低温方法实现靶向消融已成为一种极为重要的肿瘤治疗方法。 　　据中国科学院理化技术研究所研究员刘静介绍，作为一大类正在蓬勃发展的物理治疗方法，低温方法的原理在于以一种微创的方式将冷冻探针插入到恶性肿瘤部位，通过持续不断的冷冻、解冻病变组织，使之产生一系列不可逆损伤从而达到消除病灶的目的。由于低温手术具有麻醉镇痛、止血或减少出血以及能防止肿瘤扩散等优点，且副作用远低于放疗和化疗，肿瘤医学界把它称为“绿色疗法”，并被确认为治疗抗药性很强的大块肿瘤的重要方法，至今已拓展应用到几乎所有肿瘤临床上。 　　

    然而，传统的低温医学技术在肿瘤治疗方面的疗效仍受到很大限制。解析其中原因时，刘静说：“已有低温医学技术普遍存在降温效果有限、冻结范围难以适形化、影像监测精度低、周围健康组织会遭受冻伤等不利因素，由此可能造成肿瘤残留、转移和复发等情形。” 　　正是由于低温医学技术远未达到完善的程度，其在治疗肿瘤方面的疗效仍受到很大限制。所以，寻求理想的冷冻治疗方法并研制相应的低温医疗仪器一直是研究者们重要的努力方向之一。 　　

    突破传统低温技术瓶颈 　　2003年前后，在国家杰出青年基金及清华大学伍舜德博士医学科学研究基金资助下，刘静和他的学生于天骅、邓中山等，尝试在目标组织中引入纳米功能溶液以强化冷冻治疗的设想，并取得显著成效，此后更是逐步酝酿形成纳米冷冻治疗学这一在纳米医学领域中具有普遍意义的概念。自2007年以来，国际上已有数个小组相继跟进这一方向，并在国际低温生物学大会及知名期刊上报道了数项进展。种种态势表明，由刘静等开辟的纳米冷冻治疗学正成为纳米医学领域内极具探索价值的新前沿。 　　作为冷冻外科与当代纳米技术相结合的产物，刘静关于纳米冷冻手术的基本思路是将具有特定功能的纳米颗粒及其溶液加载到目标组织部位，根据需要实现对应的强化或弱化传热过程来达到低温医学目的。这一方法的确立使得低温外科手术有望实现在分子尺度上的调控，从而为突破传统冷冻疗法的技术瓶颈。 　　

    刘静课题组的研究表明，当将一定量特定功能的纳米颗粒溶液添加到目标组织后，可以有选择性地显著提升该处的降温速率及强度，从而大大扩展常规冷冻探针的消融范围。特别是由于纳米颗粒的加载，目标组织内冰晶的成核几率及结冰量得以显著增强，从而实现对肿瘤细胞更为彻底的杀灭。而且，通过引入特定纳米颗粒，还可使得冷冻治疗过程中的冰球生长过程更易于通过医学影像设备检测出来，从而引导实现更为精确的肿瘤靶向治疗。另外，还可以根据需要利用纳米颗粒携带抗肿瘤药物进入目标肿瘤，再结合低温手段对病变细胞造成多重杀伤。由于纳米颗粒的添加十分简便，因而能以一种相对易于实施的方式调控冷冻过程中冰球的生长方向、形状和大小，这对于实现精确化、绿色化及适形化的肿瘤消融具有十分关键的意义。 　　

    所以，纳米技术与低温手术一经结合，可望使传统的肿瘤冷冻治疗效率大大提升。 　　“除了作为强化冷冻治疗的手段之外，通过采用与生物组织相容但导热性较差的纳米颗粒，还可达到弱化特殊部位的传热目的，这在防止该处组织在手术中遭受低温损伤具有良好效果。因此，低导热纳米颗粒材料以及一些具备抗冻性能的纳米溶液的引入，有助于解决在冷冻外科手术中避免正常组织因探针冷量泄漏而受到的强烈冷冻损害的难题，这对于缩短患者住院时间和康复周期十分关键。”刘静说，“总体上来讲，纳米冷冻手术在控制冻结过程及提升治疗效率方面提供了一种方便灵活的手段。” 　　

    提升医学成像的精度和质量 　　据刘静介绍，在过去，冷冻治疗实际上主要用于皮表等易于观察和实施手术的部位。而对于那些不易检测的对象，如前列腺癌、肺癌、肝癌等，则手术尝试不多，一个直接原因就是缺乏优良的影像监测措施。 　　近年来，随着一系列医学影像技术，如磁共振成像、计算机断层摄影等技术在低温外科领域的引入，原本难以在冷冻手术中触及的冻结冰球得以在屏幕上显示出来，临床医师因此可以在“看”着冰球生长或消融的前提下有效地调控冷冻手术的执行进程，低温手术得以向数字化、影像化迈进。随着这些监测技术的日趋完善，低温外科手术渐呈大规模推广的态势。 　　但是，上述医学成像方法仍存在着诸多局限性，比如，冰球图像质量尚不够清晰，目标对象分辨率及对比度不够理想，三维动态成像还存在困难，目标组织的功能影像不能充分获取等。总体上，比较完善的可同时监测低温手术中组织内冻结冰球大小、组织解剖结构乃至温度信息等的成像方法还十分有限。 　　“而通过引入具有特定功能影像效应的纳米颗粒作为图像增敏剂，可以显著提升传统成像方法的精度和质量，使得冷冻治疗过程中的冰球生长过程更易于通过医学成像仪器观测出来，从而引导实现更为精确的肿瘤靶向治疗。” 　　“当然，最为理想的情况是，一种好的纳米颗粒介质同时具备优良的强化冻结及增强影像质量的功能。”刘静表示，“这样，纳米颗粒不仅可以完成其作为提升冷冻手术性能的强化功能，还可充当作为手术前后诊断病情或疗效的介质，从而帮助临床医师制定出更合理的治疗计划。” 　　

    全新方法尚待完整理解 　　据刘静介绍，近年来学界取得一个新认识：生物组织中的血管加热效应会对肿瘤冷冻治疗的成功实施造成严重的限制。因为，在解剖学上，肿瘤组织中总会包含有大量血管，或者是肿瘤瘤体本身就靠近大血管或直接长于大血管上。在低温冷冻手术的降温过程中,由于温暖的血液流动所提供的足量的热能，周围冻结组织会在与血管相连的组织之间产生较大的温度梯度。因此，对那些处于大血管周边的肿瘤病灶，若对其内部血液流动在相变传热中的影响效果不加评估，进而对所采用的降温程序作出严格计划，可能会导致手术最终失败。而因冷冻不足残留于血管内的肿瘤细胞，极有可能沿血管扩散，从而诱发肿瘤的迁移和复发。相反，如果肿瘤靠近对人体重要的大血管，则应全力降低探针对血管造成的损伤，以免引起生命危险。 　　刘静认为，具有良好适应性的纳米冷冻外科手术有助于解决这类十分棘手的累及大血管的复杂肿瘤适形化冷冻治疗问题。 　　 他的课题组关于此方面的研究也正处于积极的进展之中。 　　刘静最后指出，目前关于纳米冷冻外科手术的研究还仅仅处于开端。作为一项年轻的纳米医学技术，纳米冷冻方法距被完整理解还有很大距离。他今后的研究工作将集中在相应机理的揭示及动物、临床试验等方向上。 　　“可以预见的是，纳米冷冻治疗方法的建立，无疑将促成一系列新观念的提出，激发学术界和产业界沿此思路进一步开展工作，并引导学术研究和临床应用的深入，从而为人类的抗癌之战提供一种有力的技术手段。”刘静说。