缺血性ARF研究进展

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缺血性ARF研究进展
2004-1-13 11:23:07

　　美国哈佛大学Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ等对有关缺血性急性肾衰（ＡＲＦ）的病理生理研究最新进展进行了回顾。内容包括ＡＲＦ病理生理过程中血管收缩、内皮损伤和上皮细胞的作用，肾脏损伤的细胞病理机制以及肾脏的修复、ＡＲＦ早期诊断检测标志等诸多方面。

　　缺血后肾脏的病理生理机制

　　１．血管反应性改变和内皮损伤

　　过去，缺血性ＡＲＦ又称为“血管舒缩性肾病”。缺血后肾脏小动脉的缩血管反应性增加，扩血管反应性下降。一些学者认为肾小球前的血管持续性收缩是肾小球滤过率ＧＦＲ　下降的主要原因。但肾小管细胞的损伤并不能完全用肾脏缺血解释，因为肾髓质缺血有时比皮质更明显。急性缺血后ＡＲＦ血管反应性改变和血流调节功能丧失，与肾脏的动脉、小动脉、血管壁细胞和外膜细胞的肌动蛋白细胞骨架结构破坏密切相关。

　　血管内皮损伤导致小动脉扩血管的反应性改变。损伤的内皮细胞所产生的重要的扩血管物质一氧化氮（ＮＯ）合成减少。缺血后，血管紧张素Ⅱ、血栓素Ａ２、白三烯Ｃ４和Ｄ４、内皮素（ＥＴ）－１、腺苷、内皮源性前列腺素（ＰＧ）Ｈ２等缩血管物质水平升高。给予抗内皮素抗体或内皮素受体拮抗剂可保护缺血再灌注所导致的肾脏损伤。缺血早期，内皮素Ａ受体激活，加重肾脏损伤而内皮素受体Ｂ的激活，则有利于缺血晚期的恢复。由于ＮＯ能扩张血管，减少内皮素表达，降低血管内皮活性因此对缺血性肾脏损害有保护作用。腺苷可导致血管收缩，但是在缺血或再灌注条件下，刺激腺苷Ａ２Ａ受体有强烈的抗炎作用。不同的缩血管物质有协同作用离体灌注肾脏模型证实，ＡＲＦ的血管收缩作用是通过活化内皮素Ｂ受体、ＰＧＨ２受体、血栓素Ａ２受体，增加血管对血管紧张素Ⅱ的反应性实现的。

　　尽管大量文献证实血管收缩增强在缺血性ＡＲＦ发病机制中起重要作用但应用扩血管药物对急性肾小管坏死并无预防和治疗作用。目前临床上应用最广的扩肾血管药物是“低剂量”多巴胺大多数文献报道对于急性肾小管坏死的治疗无效。最近，临床研究也证实应用心房钠尿肽无效。

　　２．内皮和白细胞的作用

　　缺血性ＡＲＦ的重要病理生理变化是肾髓质缺血、缺氧氧供和氧需失衡，从而导致肾小管细胞损伤。对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内皮细胞的活化与损伤、内皮细胞－白细胞粘附的增加和凝血通路的激活较缩血管物质的作用更为重要。因此即使在肾脏血流量尚未下降时髓质可能就已存在明显的缺血缺氧。

　　内皮细胞激活后，粘附分子表达增加。局部一些炎症介质如细胞因子、趋化因子及氧自由基活性氧基，ＲＯＳ　等均可激活白细胞，上调白细胞粘附分子的表达。此外，细胞因子还可降低白细胞的变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾脏损伤。阻止内皮和白细胞的粘附，如抑制细胞间粘附分子（ＩＣＡＭ－１）可减轻肾脏的损伤。急性缺血早期，以中性粒细胞或巨噬细胞的作用为主，恢复期则以巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞侵润为主。

　　３．肾小管上皮细胞的作用

　　肾小管上皮细胞可产生ｆｒａｃｔｏｋｉｎｅＣＸ３ＣＬ１　，也可产生致炎因子，包括肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、白介素（ＩＬ）６、转化生长因子β（ＴＧＦ－β）和趋化因子等。当人近端小管暴露于ＣＤ１５４（ＣＤ４０配体）时，ＣＤ４０、和ＴＮＦ－α受体活化因子（ＴＲＡＦ）６从细胞膜上转位并在细胞内相互作用，通过激活ＳＡＰＫ／ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＲＫ磷酸化途径，刺激趋化因子的产生。ＩＬ－４和ＩＬ－１３可增加细胞因子和ＣＤ４０配体诱导人近端肾小管产生趋化因子ＲＡＮＴＥＳ。α黑素细胞刺激激素（α－ＭＳＨ）通过抑制ＩＬ－８的产生，骨形成蛋白－７通过抑制ＴＮＦ－α诱导的致炎因子的表达，来保护肾脏的缺血损伤。

　　缺血后肾脏病理改变的细胞机制

　　１．细胞死亡

　　细胞坏死　细胞坏死最常见于近端肾小管。缺血后，ＡＴＰ大量耗竭导致细胞膜上的“死亡通道”开放，引起细胞坏死。但在缺血早期时，由于组织甘氨酸水平较高，细胞内ｐＨ值降低，“死亡通道”仍保持关闭。如果持续缺血数小时后，即使细胞内ｐＨ较低，甘氨酸水平较高，该通道仍会开放，导致细胞坏死。组织发生再灌注后，细胞内ｐＨ回升，甘氨酸水平下降，“死亡通道”开放，细胞ＡＴＰ耗竭增加，细胞发生坏死。在随后的损伤过程中，氧自由基的产生和蛋白酶的活化起主要作用。

　　ＲＯＳ能与蛋白质、脂质、核酸和碳水化合物相互作用，引起细胞坏死、细胞功能障碍。Ｃａｓｐａｓｅｓ和ｃａｌｐａｉｎ的活化也与细胞坏死有关。另外，如果局部炎症反应加重，炎症因子还可导致灌注良好的组织再次发生缺血。

　　细胞凋亡　缺血早期，病理检查结果显示近端肾小管以细胞坏死为主，而细胞凋亡并不显著。随着缺血的加重，致凋亡ｂｃｌ２家族成员包括ｂａｘ、ｂａｋ、ｂａｄ和ｃａｓｐａｓｅｓ表达增加，激活外源性和内源性致凋亡途径，细胞凋亡增加。此外，细胞膜胆固醇的增加也可降低细胞坏死的敏感性。应用Ｐａｎ－ｃａｓｐａｓｅ抑制剂可减少缺血再灌注时细胞的坏死和凋亡。各种生长因子，包括表皮生长因子、胰岛素样生长因子和肝细胞生长因子可促进肾小管修复和抗小管细胞的凋亡，从而缓解ＡＲＦ。但目前尚不了解各种生长因子是否可选择性地抗细胞凋亡。

　　２．非致死细胞损伤

　　缺血后ＡＲＦ的病理检查显示，大多数细胞损伤是非致死性的。缺血导致细胞骨架和细胞极性破坏，细胞通透性增加，导致肾小管液反漏入间质。细胞骨架的破坏与ｅｒｚｉｎ去磷酸化有关。细胞极性的破坏与粘附分子和Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶的定位不当有关。有关缺血再灌注后受损细胞内蛋白质降解增加的研究不多见，多种转运蛋白减少的机制尚不清楚。

　　预缺血对肾脏损伤的保护作用

　　预缺血诱导产生热休克蛋白和血红素加氧酶，提高细胞膜的胆固醇含量，抑制ＪＮＫ通路，激活一氧化氮合成酶通路和ＰＰＡＲ受体，诱导细胞内质网的应激蛋白，激活Ａｋｔ／ＰＫＢ通路，开放更多的线粒体ＫＡＴＰ通道，提高细胞缺氧的耐受能力。

　　此外，预缺血后肝脏产生的肝细胞生长因子和ＩＬ－１０对改善炎症和肾实质细胞的损伤有效。预缺血动物模型证实，多巴胺能调节内皮细胞血红素氧化酶的产生和粘附分子的表达。相对于ＪＮＫ信号通路的活化，预缺血后ＥＲＫ１／２信号通路本身通常既与预后良好有关，也是预后良好的标志，但ＥＲＫ１／２通路的激活也可能参与了肾小管细胞的损伤。

　　缺血损伤后肾脏的修复

　　近端肾小管对缺血及肾毒性损伤具有修复能力。缺血后近端肾小管上皮细胞在死亡过程中可能会产生启动修复反应的信号，各种细胞因子通过诱导炎性细胞的侵润、促进上皮细胞的去分化及增殖参与组织的修复过程。

　　在人急性肾小管坏死后及动物发生肾缺血再灌注损伤后，存活的近端肾小管细胞增殖明显增加。有些增殖细胞由成熟的近端肾小管细胞增殖而来，这提示分化的近端肾小管细胞可能仍保留有去分化和增殖能力。这些增殖的细胞呈扁平状，有未分化细胞的刷状缘，并表达多潜能肾间充质的胚胎标志，如波形蛋白。小管细胞从分化成熟向低分化的转变可能在近端小管结构的重建上起重要作用。许多后肾间充质高表达而成人肾上皮细胞低表达的蛋白质在肾缺血的恢复期高表达，除波形蛋白外，还有神经细胞粘附分子（ＮＣＡＭ）等。而另一些后肾间充质低表达的蛋白质如ｋｉｄ－１，恢复期的去分化肾上皮细胞也表达下降。在修复的最后阶段，增殖的细胞重新分化，从而使大部分的损伤组织得以修复，恢复基本功能。在肾脏的修复过程中，一些生长因子起了重要作用。

　　缺血性ARF的生化标志

　　目前临床上缺乏早期诊断ＡＲＦ和判断疗效的指标。血清肌酐可反映肾功能，但在ＡＲＦ时肌酐的升高出现较晚；反映肾脏损伤的一些尿蛋白指标也无法做到早期检测。

　　从缺血肾脏中克隆出的肾脏损伤分子（ＫＩＭ－１）是一种Ｉ型跨膜糖蛋白，在缺血后再生的肾组织中高表达。急性肾小管坏死的近端肾小管上皮细胞也表达ＫＩＭ－１，而正常肾脏无表达。最近的研究发现，在顺铂和叶酸等中毒性ＡＲＦ中，ＫＩＭ－１是一个反映肾脏损伤的敏感指标。缺血性ＡＲＦ患者尿中ＫＩＭ－１水平明显高于其他原因的ＡＲＦ和ＣＲＦ患者。且尿中ＫＩＭ－１出现早于管型，因而可用于ＡＲＦ的早期检测。

　　结　论

　　缺血再灌注的肾脏损伤是由于血管系统和肾小管的血液动力学改变所致，主要为上皮细胞的缺氧损伤。复杂的信号级联活化导致血液动力学改变、白细胞聚集和上皮细胞的损伤。目前仍缺乏ＡＲＦ的早期诊断和治疗的手段，缺血性ＡＲＦ病理生理机制研究有助于对该病更深入的了解。

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