CEL研究进展

    临床表现

    ＣＥＬ临床表现多样，贫血、出血、肝脾和淋巴结肿大是白血病的常见症状，但肝脾肿大较其他急性白血病明显，外周血及骨髓中白细胞增多，以嗜酸细胞为主。由于嗜酸细胞颗粒中含阳离子蛋白、过氧化物酶、神经毒素、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、血小板衍生的活化因子等多种炎性介质，可引起支气管痉挛哮喘和纤维性肺泡炎、心内膜纤维化、心衰以及神经系统症状，表现为神志改变、痴呆、视力障碍、言语迟钝、外周神经炎等。实验室检查外周血和骨髓嗜酸细胞明显增多，急性型以原始粒细胞和幼稚嗜酸粒细胞增多为主，慢性型以成熟嗜酸粒细胞增多为主，嗜酸细胞形态异常，颗粒粗大，分布不均，有些颗粒嗜碱性强，胞浆空泡，核分叶过多或不分叶。细胞遗传学检查多可发现染色体异常及融合基因形成。多数患者因外周血白细胞增多就诊，外周血白细胞为数万至数十万不等。本例患儿嗜酸细胞最高达５６５．２×１０９／Ｌ。

    诊断及鉴别诊断

    ＣＥＬ非常罕见，其发生率情况报道很少，Ｂｕｓｃｈｅ分析了１００例外周血嗜酸细胞持续＞１．５×１０９／Ｌ ６个月以上的患者，其中４例带有染色体核型的异常，只有１例最后确诊为ＣＥＬ。

    除非在骨髓细胞中发现细胞遗传学异常，ＣＥＬ的诊断常常是除外性的。Ｗｅｉｄｅ １９９７年提出ＣＥＬ的诊断标准：①嗜酸细胞升高＞１．５×１０９／Ｌ伴骨髓增生；②排除所有引起嗜酸细胞升高的其他原因（感染、过敏、类肿瘤性）；③没有Ｐｈ染色体或ＢＣＲ／ＡＢＬ重排；④没有ｉｎｖ（１６），ｔ（１６：１６）或ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ１１融合基因；⑤证明嗜酸细胞中含有克隆性染色体异常（通过分子遗传学方法）。其中第３条和第４条分别与ＣＭＬ和Ｍ４ＥＯ区别。

    仅从形态学、细胞化学和免疫表型很难区别ＩＨＥＳ和ＣＥＬ。２００１年１１月，ＷＨＯ重新分类了慢性骨髓增殖性疾病（ＣＭＰＤｓ），ＣＥＬ和ＩＨＥＳ均划归在内。细胞遗传学改变是二者最主要的区别点，ＣＥＬ是一种恶性肿瘤，瘤细胞呈单克隆性生长，多能发现特异的染色体改变形成相应的融合基因。

    细胞遗传学和ＦＩＳＨ分析可以帮助鉴别这两种疾病，但却相当耗时，往往在化验结果出来之前需要决定治疗原则。Ｗｉｌｍｓ瘤基因在所有急性白血病细胞均有高表达，而正常造血祖细胞表达水平很低或不表达，Ｍｅｎｓｓｅｎ等用ＲＴ－ＰＣＲ方法检测了３例ＩＨＥＳ、３例ＣＥＬ和４例反应性嗜酸细胞增多患者Ｗｉｌｍｓ基因的表达情况，结果表明该基因仅在ＣＥＬ患者表达，脑脊液中Ｗｉｌｍｓ基因的检测可诊断中枢神经系统白血病，以区别细菌性脑膜炎。该研究表明Ｗｉｌｍｓ基因检测是区别ＩＨＥＳ和ＣＥＬ的有效辅助检查手段。

    ＩＨＥＳ和ＣＥＬ在临床表现方面也有所不同，细胞功能研究表明，ＣＥＬ患者嗜酸细胞对ＩＬ－２的趋化作用减弱，产生白三烯的能力减弱，这表明ＣＥＬ患者嗜酸细胞功能方面有轻微缺陷。

    另外ＩＨＥＳ患者多有ＩｇＥ水平升高；造血干细胞培养可见ＣＥＬ患者ＣＦＵ－ＧＭ集落数显著增高，生长方式类似ＣＭＬ，而ＩＨＥＳ患者ＣＦＵ－ＧＭ正常。

    本例患儿在诊断过程中同样遇到了鉴别诊断的困难，上述５条诊断标准中该患儿符合前４条，细胞遗传学检查中仅发现一个４６，ＸＹ；－Ｂ�摚担敘煟�Ｃ�摚保玻敘煟�Ｇ�摚玻保敘煟�Ｇ�摚玻玻敽诵停�未发现融合基因，不支持ＣＥＬ诊断；但根据患儿临床表现以白血病症状为主，心、脑、肺损害不明显，ＩｇＥ水平不高，糖皮质激素治疗效果不佳等综合因素最后确诊为ＣＥＬ。

    ＣＥＬ的细胞遗传学研究

    １． ＣＥＬ涉及５ｑ３１－３５的染色体异位 最常见的是ｔ�摚郸仯保玻敚摚瘢常肠仯穑保常敚�将ＥＴＶ６／ＴＥＬ基因与血小板衍生的生长因子受体β（ＰＤＧＦＲＢ）基因融合在一起，ＰＤＧＦＲＢ是位于５ｑ３３区的酪氨酸激酶受体。具有这种染色体异位的患者临床多表现为ＣＭＰＤｓ，如嗜酸细胞白血病、嗜碱细胞白血病或慢性粒细胞白血病。ＥＶＴ６－ＰＤＧＦＲβ融合蛋白是一个具有肿瘤学特性的持续激活的酪氨酸激酶，可以被酪氨酸激酶抑制剂ｉｍａｔｉｎｉｂ抑制。

    ２．涉及ＰＤＧＦＲＡ基因的染色体异位 ｔ�摚宝仯矗敚摚瘢矗处仯瘢保玻斎旧�体异位，４ｑ１２的缺失使ＦＩＰ１Ｌ１基因和ＰＤＧＦＲＡ基因融合在一起，形成一个新的基因，即ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲＡ基因。ＰＤＧＦＲＡ基因的产物ＰＤＧＦＲα是一个酪氨酸激酶，ＦＩＰ１Ｌ１基因使ＰＤＧＦＲα持续处于激活状态，ＰＤＧＦＲα和上述ＰＤＧＦＲβ都是血小板衍生的生长因子（ＰＤＧＦ）家族成员的受体，它们都是酪氨酸激酶，与相应的生长因子结合，传导促进细胞生长的信号。这些生长因子受体具体如何引起嗜酸细胞的过度增生还有待于进一步研究。

    ３． Ｗｉｌｍｓ瘤基因 持续Ｗｉｌｍｓ瘤基因（ＷＴ１）高表达是ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＥＬ和ＣＭＬ急变期肿瘤细胞的一个典型特点，用ＲＴ－ＰＣＲ的方法很容易检测到。大约５０％～６０％的急性白血病患者在诊断时有胞核ＷＴ１蛋白表达。相反地，ＷＴ１基因在正常血细胞生成过程中仅短暂表达。检测ＷＴ１基因的表达有助于ＣＥＬ和ＩＨＥＳ的鉴别。

    ４． ｔ�摚鼎仯保保敚摚瘢玻乏仯瘢玻常� 带有ｔ�摚鼎仯保保敚摚瘢玻乏仯瘢玻常數模茫牛蹋�目前仅有１例报道，该患者１９９９年诊为前列腺癌，在确诊前列腺癌时发现其白细胞及嗜酸细胞计数增多，细胞遗传学分析发现ｔ�摚鼎仯保保敚摚瘢玻乏仯瘢玻常敚�形成ＭＬＬ／ＡＦ６融合基因。整个病程中未发现嗜酸细胞浸润所致的器官损害。

    ５． １７号染色体等臂 一例７０岁的男性患者因贫血、血小板减少和肝脾肿大就诊，白细胞１０．９×１０９／Ｌ，嗜酸细胞５８．５％，幼稚细胞３．５％，骨髓活检示严重的骨髓纤维化和幼稚细胞增生，细胞遗传学分析发现１７号染色体等臂。

    ６．染色体数目异常 三体８和三体１５较多见。

    ＣＥＬ的治疗

    化疗治疗可用一般的急非淋白血病方案，肾上腺皮质激素、羟基脲、长春新碱、足叶乙甙、柔红霉素和阿糖胞苷等均有效。

    免疫治疗 ＩＦＮ－α治疗取得了较好的疗效，但疗程较长。１例带有复杂染色体异位的ＣＥＬ患者，糖皮质激素和细胞毒药物治疗失败后应用ＩＦＮ－α获得了细胞遗传学的完全缓解。Ｌｕｃｉａｎｏ报１例带有ｔ�摚宝仯担數模茫牛袒颊呔�ＩＦＮ－α治疗２年后获得血液学和主要细胞遗传学的完全缓解；另有２例ＣＥＬ患者经ＩＦＮ－α治疗后同样获得完全缓解，故Ｌｕｃｉａｎｏ认为ＩＦＮ－α可做为ＣＥＬ治疗的一线用药。

    酪氨酸激酶抑制剂 最近几个研究组报告用ｉｍａｔｉｎｉｂ治疗一些ＩＨＥＳ有效，由于一些ＣＥＬ患者细胞遗传学改变涉及酪氨酸激酶的激活，故对此类ＣＥＬ患者，应用酪氨酸激酶抑制剂应该是一个比较有前景的治疗方法。

    骨髓移植（ＢＭＴ）

    像所有其他的白血病一样，骨髓移植也是治疗ＣＥＬ的较为理想的方法。Ｋｒｅｄｚｉｅｌａｋ报告１例ＣＭＬ患者经诱导化疗，巩固以及脾脏放疗后获得完全缓解，后进行异基因骨髓移植，移植后随访至１８个月一直未复发。

    其他治疗如血浆置换、白细胞分离

    一些ＣＥＬ患者白细胞及嗜酸细胞明显升高，在化疗后大量嗜酸细胞破坏，释放出许多毒性物质和炎性介质，对全身各个器官产生毒性作用，甚至造成不可逆的损害，故在化疗过程中辅以白细胞分离和血浆置换十分必要。

    在本例患儿的治疗中，早期家长不同意使用化疗，予糖皮质激素治疗后白细胞数继续升高，入院第７天加用羟基脲，白细胞继续升至６３７．７×１０９／Ｌ后，第１３天开始缓慢下降，但患儿一般情况越来越差，于第２２天加用ＶＰ１６后，白细胞迅速下降，由于不具备白细胞分离和血浆置换的条件，患儿最终可能死于大量嗜酸细胞破坏后释放出的毒性物质和炎性介质对全身各脏器的毒害作用。

    预后：CEL预后较差，由于发病率很低，目前缺乏相关的统计学数据。类似CML，部分患者经治疗后出现加速期，最后发生急性粒细胞白血病变，表现为脾脏进一步增大，贫血及血小板减少加重，外周血白细胞数短期内迅速升高，外周血和骨髓涂片发现较多原始粒细胞。故建议有条件者及早进行骨髓移植。