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急性白血病的分化诱导治疗进展
2004-2-26 11:00:37

  急性白血病的传统治疗主要为化疗，全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）和砷剂(ＡＳ_２Ｏ_３)治疗早幼粒细胞性白血病取得成功，证明特异性诱导白血病细胞分化和凋亡的策略是可行的。近年来，对分化诱导治疗机制的深入研究推动了诱导分化治疗白血病的研究和发展，使得诱导分化治疗白血病成为本届美国血液学年会的重点之一，现综述如下。

    急性早幼粒细胞性白血病（ＡＰＬ）

     １．ＡＴＲＡ治疗ＡＰＬ

     ＡＴＲＡ是成功应用于白血病治疗的第一个诱导分化药物，能够特异性诱导ＡＰＬ细胞分化成熟。１９８８年起，上海瑞金医院率先应用ＡＴＲＡ治疗２４例ＡＰＬ，２３例取得完全缓解（ＣＲ）。随后进行的一系列大样本随机对照临床研究进一步验证了ＡＴＲＡ治疗ＡＰＬ的有效性，明显降低了化疗引发的出血相关死亡率，提高了ＡＰＬ的ＣＲ率。

     在ＡＰＬ缓解后的巩固治疗中，联合应用化疗和ＡＴＲＡ具有关键作用。临床研究表明，以蒽环类药物为主体的化疗药物尤其是去甲氧柔红霉素可以有效降低白血病负荷，争取分子生物学缓解，即定量实时ＲＴ－ＰＣＲ监测ＡＰＬ特异的白血病融合基因ＰＭＬ－ＲＡＲα 转录本转为阴性。在此基础上，加用ＡＴＲＡ可以进一步降低复发率，使多数病例取得持久缓解。

     ２．ＡＳ_２Ｏ_３治疗ＡＰＬ

     虽然ＡＴＲＡ联合化疗治疗ＡＰＬ取得良好的疗效，但复发病例的治疗仍是临床难题之一。自１９９６年，ＡＳ_２Ｏ_３的应用使得复发ＡＰＬ的疗效取得了突破，ＣＲ率可达到８０％～９０％，部分患者得以长期生存。实验研究表明，ＡＳ_２Ｏ_３治疗ＡＰＬ的机制与ＡＴＲＡ不同，主要通过特异降解ＡＰＬ的白血病融合基因产物，诱导细胞凋亡。不仅如此，ＡＳ_２Ｏ_３治疗初发ＡＰＬ的ＣＲ率也达到８５％以上。

     ３．ＡＴＲＡ及ＡＳ_２Ｏ_３联合治疗ＡＰＬ

     为了彻底清除ＡＰＬ白血病克隆，克服疾病复发，人们将研究重点转向了联合治疗策略。体外研究发现，ＡＴＲＡ及ＡＳ_２Ｏ_３联合应用对耐药的白血病细胞ＮＢ４有促凋亡和分化的效应。动物模型和临床研究表明，ＡＴＲＡ联合ＡＳ_２Ｏ_３对ＡＴＲＡ耐药者的疗效较单用ＡＴＲＡ或ＡＳ_２Ｏ_３更佳。近年来，瑞金医院又率先应用ＡＴＲＡ和ＡＳ_２Ｏ_３联合治疗３１例初发ＡＰＬ患者，２９例（９３．５％）获得ＣＲ。与单用ＡＴＲＡ或ＡＳ_２Ｏ_３比较，联合方案取得ＣＲ的时间短（２５．４±５．０天；ＡＴＲＡ组４０．２±１０．５天，ＡＳ_２Ｏ_３组３２．６±３．５天，Ｐ＝０．０００３）。尤其重要的是，ＲＴ－ＰＣＲ监测表明，联合治疗组ＰＭＬ－ＲＡＲα 转录本明显降低，达１１８．９倍（２０例），而单药组仅３２．１倍ＡＳ_２Ｏ_３组１６例　和６．７倍（ＡＴＲＡ组１９例）。

     这些资料提示，联合治疗方案对清除白血病克隆的作用强于其他治疗方案。更为重要的是，应用ＡＴＲＡ＋ＡＳ_２Ｏ_３＋化疗的联合方案进行巩固治疗，中位随访１３个月，无１例复发，明显优于单用ＡＴＲＡ组２１．０％Ｐ＝０．０２　和ＡＳ_２Ｏ_３组１２．５％；Ｐ＝０．０４　。因此，这一新的联合治疗策略有可能使ＡＰＬ成为通过非骨髓移植手段获得治愈的白血病。

    新型诱导分化治疗药物

     诱导分化治疗ＡＰＬ的成功也推动了新型诱导治疗药物的研究，这些药物大致可分为以下几类：①维生素拟似物：维甲酸和维生素Ｄ衍生物；②细胞因子：粒－巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｇ－ＣＳＦ、干扰素、肿瘤坏死因子等；③组蛋白去乙酰化酶抑制物：ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓａｃｅｔａｔｅ ＨＭＢＡ　、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ ＴＳＡ　、苯丁酸、ａｐｉｃｉｄｉｎ、ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ＦＲ９０１２２８　等；④ＤＮＡ甲基化酶抑制物：５－氮杂脱氧胞苷；⑤环磷酸酰苷拟似物：８－氯－ｃＡＭＰ、ｄｉｂｕｔｙｌｃＡＭＰ；⑥化疗药物：阿克拉霉素、阿糖胞苷、羟基脲等；⑦药用植物提取物和植物生长调节素等。

     虽然上述药物具有诱导白血病细胞分化的作用，但多数还停留在白血病细胞株或原代白血病细胞的体外实验研究阶段，缺乏临床治疗资料。但仍有一些研究提示这些新型药物可能具有临床应用价值：（１）应用ＨＭＢＡ治疗４１例急性粒细胞性白血病ＡＭＬ　和骨髓增生异常综合征ＭＤＳ　患者，３例获得ＣＲ，６例获得部分缓解ＰＲ　，中位缓解时间６．８个月１．３～１６个月　；（２）苯丁酸钠治疗１例反复复发且耐药的ＡＰＬ患者，获得临床和细胞遗传学缓解；（３　单用ＣＳＦ治疗１例ＡＭＬ－Ｍ２ａ型患者，获得ＣＲ；（４）小剂量阿糖胞苷治疗老年ＡＭＬ患者，５０％病例获得ＣＲ，中位维持８个月。（５）联合应用具有分化作用的药物小剂量Ｇ－ＣＳＦ，小剂量阿糖胞苷１０ｍｇ／ｍ２／天，连续１４天；阿克拉霉素１０～１４ｍｇ／ｍ２／天诱导，连续４天　治疗复发ＡＭＬ，ＣＲ率为８３％（１５／１８）。联合应用ＡＴＲＡ和小剂量阿糖胞苷治疗预后不良ＡＭＬ也获得４８％(１６／３３)的缓解率。

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