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基因缺陷使心脏应激信号传导受阻导致心力衰竭
2004-3-31 8:42:28
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Mayo Clinic的研究人员发现：心脏病人中的一个遗传突变产生一种异常蛋白，使得心脏不能破译机体产生应激信号而导致心力衰竭。
研究人员首次发现这些突变蛋白不能识别应激警报，结果是这种缺陷使得心脏不能正确响应机体信号从而进行调整以应对压力，导致心肌易受损害。这个结果将发表在Nature Genetics, v. 36; no. 4, April 2004。
研究小组的带头人，心脏研究领域的专家Andre Terzic, M.D., Ph.D.将这个发现称为突破性的发现。由于此前对健康或者疾病的心脏对压力的耐受一无所知，这个发现首次揭示了心力衰竭的关键性分子机制，揭示了心脏对压力变得敏感的原因和过程，从而将为研究心脏病药物的开发揭开新的里程，随之可能出现治疗心力衰竭的新疗法。
研究小组在其他研究人员的合作下，描绘出这个蛋白的作用模型。
惊人的发现
这个研究数据源自于Mayo Clinic患有一种严重的心脏病――原发性扩张型心肌病（idiopathic dilated cardiomyopathy）的病人，在压力或者紧张时其心脏很容易衰竭。这种心脏病的病因不明，常见的心脏病高风险致病因子例如高血压、高胆固醇、吸烟、肥胖在这类病人中并不常见，所以研究人员认为在这个病人群中可能存在有某种在常规心脏病病因筛查被遗漏的致病因素，即心脏的应激系统功能缺失。
在心脏病病人DNA中寻找线索
研究小组和Mayo Clinic Cardiovascular Genetics Laboratory合作，在病人的许可下对不明病因的心力衰竭病人的血样抽取DNA，进行大规模的遗传筛查。结果显示部分病人共同表现为一个应激反应型蛋白的基因突变导致功能缺失。发现这个突变后，研究人员在实验室中通过遗传重组的方法制备并研究这个突变基因，他们发现这个突变造成心肌细胞的关键结构―― 一个称为ATP敏感的钾离子通道（ATP-sensitive potassium channel）内畸变。
钾离子通道
健康人心肌的钾离子通道能维持进入心肌的钾离子和钙离子的平衡，钙离子对于心脏的收缩是必须的，适当的钾离子浓度能协助在每一次心跳后的细胞回复电位平衡，并限制钙离子进入细胞。太多的钙离子会损害细胞结构并导致心力衰竭。新的结果显示，ATP敏感的钾离子通道作为防御的壁垒，如果发生缺陷就使得心脏不能正确的感知身体的应激状态，从而不能破译代谢的信号，无法保持钾离子流和钙离子流的平衡。
研究的重大意义
以往的心力衰竭遗传机制研究偏重于和心肌收缩舒张机制中的相关蛋白功能缺失，而这个研究的重大意义在于：1是首次将心力衰竭作为在心肌细胞应激反应系统（stress-management system）中信号传导或者信号通讯过程中的问题来研究；2是提供了令人信服的证据，证实压力信号的通讯错误导致心脏受损和易患心力衰竭。
此外研究结果提示了分子遗传学可以成为人类疾病诊断，特别是诊断特定的蛋白功能缺失的强有力的工具。有好几个基因和心脏应激能力相关，研究人员将进一步深化基因组学和蛋白组学的研究从而深入了解它们在心力衰竭中扮演的角色，以期将来可以改进治疗的方法。
研究人员可以将这个研究模式推广到其他心力衰竭病人上，寻找其他可能造成关键电位或者机械反应通讯错误的应激蛋白。所有研究的最终目标都是建立更好的心脏病治疗方案
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