研究证实单个基因变异导致神经退化疾病发生

    在2006年7月6日的《神经元》（Neuron）杂志上发表的两篇文章证实，在唐氏综合症、帕金森症和其他神经退化疾病中，关键的神经元生长调节分子机器中异常简单的基因变异能够杀死神经元。研究人员认为这些基础发现可能有助于这些疾病中人质缺陷的治疗。

    丧失功能的生长调节神经营养因子（neurotrophins）会被神经元中的内涵体吸收，并被运输到神经元的细胞体中（它们行使功能的位置）。神经营养因子能通过活化神经元中叫做Trk受体的蛋白质开关来调节神经元的发育和连接。

    本期《神经元》杂志上的这两项研究的领导者分别为斯坦福大学的William C. Mobley和Ahmad Salehi；马里兰大学的Susan G. Dorsey和美国癌症研究院的Lino Tessarollo。

    在人类中，唐氏综合症是由于21号染色体形成3个拷贝而引发。这种三体性导致该染色体上基因“剂量”的增加。而唐氏综合症的一个核心谜团是这种特定基因过量的情况如何导致智障等异常症状。

    在斯坦福的研究中，研究人员通过对具有与这种染色体三体性特征并表现出类似人类唐氏综合症症状的小鼠进行了研究，以期找到这种三体性最终导致神经元死亡时所利用的机器。结果，他们发现编码一种叫做APP（amyloid precursor protein，淀粉样前体蛋白）的蛋白质的基因表达增加就足以干扰神经营养因子“神经生长因子”（NGF）的运输。APP还是已引发阿尔茨海默症的一个关键分子。

   Dorsey等人的文章则描述了恢复神经营养因子“脑衍生神经营养因子”（BDNF）的一种Trk受体的水平如何挽救另外一种唐氏综合症小鼠模型中的神经元死亡。

    Salehi等人发现NGF运输的干扰会导致BFCN（basal forebrain cholinergic neurons）的降解，这种BFCN神经元对认知功能至关重要。BFCN的这种降解与阿尔茨海默症中出现的状况相似，是由异常的APP功能导致。他们推测APP基因的过量还可能在唐氏综合症中的神经元退化过程中起到一定的作用。

    Tessarollo等人的文章分析了另外一种三染色体小鼠模型中神经元死亡的机制。之前的研究中，他们发现这种三染色体性导致一种被删减版本的Trk神经营养因子受体的过量制造。这种过量生产影响了BDNF的功能并导致大脑海马区域神经元的死亡。在这篇新的文章中，Tessarollo发现他们还能够通过遗传操作使这种被删减Trk受体恢复到正常水平，从而避免神经元的死亡。

    虽然这些研究的结果还不能给出任何新的唐氏综合症治疗策略，但是这些发现暗示出能影响APP过程的药物可能有助于恢复NGF的运输以及唐氏综合症中的认知问题。