2007年5月,Nissen医生等在《新英格兰医学杂志》上发表了对多个临床试验数据进行荟萃分析的结果,提出目前广泛用于2型糖尿病患者的马来酸罗格列酮的心脏安全性问题。该文章及其随后引发的一系列反应引起了医务界和糖尿病患者对马来酸罗格列酮药物安全性的广泛关注。为了给广大医务工作者提供更多的与此相关的信息,本文就该事件的背景和发展进行简要的介绍和讨论。 针对病因:胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物承载希望 2型糖尿病是驱动目前世界性糖尿病流行的主要糖尿病类型。流行病学研究显示,生活方式改变所引起的肥胖和超重是导致糖尿病流行的主要病因。病理生理学研究显示,肥胖和超重导致高血糖的主要机制是与之相关的胰岛素抵抗和β细胞分泌胰岛素的缺陷。胰岛素抵抗不但与高血糖相关,还与其他心血管疾病危险因子如血压增高、血脂代谢紊乱和炎症状态的形成相关。 因此,2型糖尿病患者不但具有主要由高血糖所导致的微血管并发症发生的高危险性,还具有心血管疾病发生的高危险性。2型糖尿病还是一种进展性疾病,随着β细胞功能的逐渐衰竭,糖尿病患者的高血糖会逐渐恶化,这给糖尿病的长期控制提出了非常大的挑战。 既往临床研究显示,早期开发的口服降糖药物不具有长期维持血糖控制的能力,随着糖尿病病程的增加,多数2型糖尿病患者需要使用胰岛素控制血糖。不幸的是,虽然胰岛素是一种强大的降血糖药物,但是因为注射入体内的胰岛素不能根据体内血糖的变化而调控其在体内的合适浓度,接受胰岛素治疗患者的血糖控制并不令人满意。此外,体重增加和反复发生的低血糖也成为胰岛素治疗所带来的新问题。 多少年来,人们期望着能够在进一步了解糖尿病病因学的基础上开发出能够对糖尿病的病因有更多针对性的药物,从而能减缓糖尿病的进程和减少并发症发生危险。 糖尿病新药物开发在经历了多年的沉寂之后,上世纪90年代末期开发出来的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZD)给2型糖尿病的控制带来了新的希望,因为该类药物能够显著改善人类胰岛素抵抗,并且在动物实验中,有显著延缓糖尿病病程进展和保护β细胞功能的作用。人们将延缓人类2型糖尿病自然病程进展,从而使糖尿病得到更好控制的希望寄托于该类药物。因胰岛素抵抗是糖尿病大血管病变的重要危险因素,人们还希望,通过改善胰岛素抵抗来改善大血管病变的结局。 在过去的10年中,学术界和制药工业对TZD倾注了前所未有的热情。由公共机构和制药企业投入巨大的人力和物力所进行的大型临床试验试图对TZD的下列药理作用进行考察:①TZD能否预防糖尿病;②TZD能否延缓2型糖尿病的进展;③TZD是否有独立于降糖作用之外的改善糖尿病大血管病变结局的作用。 不负众望:噻唑烷二酮类药物显示出色疗效 过去的几年中,相继公布的几项大型临床试验显示: 1. TZD可以显著延缓糖尿病前期向糖尿病的进展。例如,2006发表的DREAM研究显示,与安慰剂相比,马来酸罗格列酮可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%。DPP试验第一年的分析也显示,与安慰剂相比,曲格列酮使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降75%。而采用阿卡波糖和二甲双胍进行的糖尿病前期干预试验显示,上述两种药物可使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险分别下降25%和31%。因此,在目前已经被评价的干预糖尿病前期的药物中,TZD的干预效果最强。 2. ADOPT试验显示,在新诊断的2型糖尿病患者中,与格列本脲和二甲双胍相比,马来酸罗格列酮长期控制血糖的能力最强。 3. 盐酸吡格列酮可能有心血管保护作用。Proactive研究的次级终点分析显示,对于具有心血管病变高危险性的2型糖尿病患者,盐酸吡格列酮可以改善包括心梗、卒中和死亡在内的复合临床终点。 药物安全性:使人们对TZD的使用更加严格 正当人们对第一个上市的TZD类药物――曲格列酮的强大降糖作用感到欣慰时,对该药物上市后不良反应的监测发现,该药有可导致肝功能衰竭的严重肝毒性,为此,该药物被停止在临床使用。 虽然人们对后来相继上市的TZD类药物马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮是否有类似曲格列酮的肝毒性心有余悸,但无论是在临床试验还是在上市后不良反应的监测中,均没有发现这两种药物的肝毒性。但是,水钠潴留、体重增加等副作用却和曲格列酮相似。在早期的小样本临床试验和上市后不良反应的监测中,还发现在使用上述两种药物的糖尿病患者中,与水钠潴留相关的充血性心衰的发生率明显增高。 随后,在糖尿病前期患者中进行的DREAM试验和在糖尿病患者中进行的2个大型临床试验也肯定了这一发现。服用TZD有发生心衰的危险性的警告也在马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮的产品说明书中明确列出。药物说明建议,心功能分级为纽约心脏联盟(NYHA)Ⅲ和Ⅳ级的患者禁用该药。 去年,研究人员对ADOPT的研究数据进行分析时,意外地发现,与格列本脲和二甲双胍治疗组相比,马来酸罗格列酮治疗组发生肢体骨折的危险性明显增高。随后,对有关盐酸吡格列酮的数据的分析也发现,使用该药的患者有骨折发生危险增加的趋势。虽然这一发现有待进一步研究证实,但从保护患者的利益出发,生产马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮的制药公司均向医生发出了警告信。 荟萃分析:引发对罗格列酮是否有心脏保护作用的重新审视 2007年,Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇对多项马来酸罗格列酮临床试验进行荟萃分析的文章,该文章及其随后引发的一系列反应使人们对新上市药物的安全性评价进行了进一步的反思和讨论。 Nissen等对涉及27843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现:与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比,服用罗格列酮组心肌梗死(MI)的比值比为1.43(95%可信区间为1.03~1.98, P=0.03),心血管性死亡比值比为1.64(95%可信区间为0.98~2.74,P=0.06)。 在这些临床试验中,多数为短期(24周以上)、以评价药物降糖效果为目的试验。 此外,早在2006年8月,研制和生产马来酸罗格列酮的葛兰素史克公司已向FDA提交了他们自己对可能与Nissen等分析的样本有部分重叠的42项绝大多数为短期(6个月)、双盲、随机对照临床试验所做的荟萃分析的结果,该分析提示,短期服用罗格列酮与心脏疾病的发病风险增加30%相关。 在上述荟萃分析中,虽然得出了有统计学意义的结果,但是,这些分析所具有的内在缺陷决定了目前的研究结果的非确定性。换言之,在上述分析中所获得有关马来酸罗格列酮可能会导致心梗发生危险增加的信号的真伪尚有待专门设计的临床试验或对更大样本的临床试验的荟萃分析来加以鉴定。上述荟萃分析在方法学上所存在的缺陷包括: 1. 所分析数据多来自于小样本、短期和不以评价心血管安全性为研究终点的临床研究。 2. 因分析未利用原始资料,无法对服药时间和事件发生相关性的因果关系进行分析。 3. 所涉及的各项独立的临床研究中,缺乏对心肌梗死的统一定义和中心性的判断方法。 4. 因心血管事件是2型糖尿病常见的伴发症,因此,与其他专门考察药物对心血管影响的临床试验所预设的事件数相比,这些分析中总的心血管和死亡事件的发生数较低(如Nissen文中心血管事件总数为158例,死亡事件总数为61例)。而观察降压药对心血管影响的ASCOT研究所预设的事件数为1150例主要终点事件。 5. 该分析入选的大部分研究的随访时间仅在24~52周左右,观察糖尿病、心血管疾病等慢性进展性疾病的临床结局,观察时间仅短短几十周并不足以得出有确切把握度的肯定性结论。例如,研究降脂药物对2型糖尿病患者心血管事件影响的FIELD研究的随访时间为5年;另一项研究TZD药物吡格列酮对心血管影响的Proactive研究的随访时间为3年。 实际上,专门设计用于考察马来酸罗格列酮是否有心脏保护作用的临床试验RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在进行中。该研究于2001年4月开始入选受试者,目前已经有4458例2型糖尿病患者被随机分组接受随访。其中2220例患者被随机分配接受罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物联合治疗,2227例患者被随机分配接受磺脲类药物和二甲双胍联合治疗(对照组)。该研究的主要研究终点为各种心血管事件所导致的住院和死亡。该研究的预计结束时间是2008年。 在Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表的文章引起学术界和公众对马来酸罗格列酮心脏安全性的担心之后,为了进一步提供有关马来酸罗格列酮安全性的资料,RECORD的研究者对该研究中平均随访3.75年的临床试验数据进行了中期分析,并将分析结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 该中期分析的结论是:①目前尚无法对马来酸罗格列酮对研究终点的影响下结论;②在分析中没有发现马来酸罗格列酮增加心血管疾病所导致的死亡或所有原因所导致死亡的证据;③马来酸罗格列酮增加心衰发生危险;④目前尚无足够数据评价马来酸罗格列酮对心梗的影响。值得强调的是,由于该中期分析所评估的数据没有达到研究预先设定的在观察时间内应得到的数据量,因此,尚缺乏足够把握度对马来酸罗格列酮心脏安全性进行肯定性评价。 2006年,为期6年的ADOPT研究结果发表。该研究纳入4351例2型糖尿病患者,他们被随机分配到三种口服降糖药治疗组。该研究的主要目的是,采用随机分组的设计比较包括马来酸罗格列酮在内的口服降糖药物的单药治疗有效性。该研究的次级终点分析显示,马来酸罗格列酮组的心血管疾病和死亡发生危险与已被证实的具心脏保护作用的二甲双胍组相似。
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