降脂治疗基础与临床新感悟:内皮功能和炎症反应的作用

    5月25日,美国哈佛大学医学院布莱根妇女医院Preston Mason教授在辉瑞公司举办的“VB心?立?场”中进行了题为“降脂治疗基础与临床新感悟”的专题演讲。Mason教授在动脉粥样硬化机制和脂蛋白研究方面造诣很深。现将此次会议中的主要知识点辑录如下。      全面深入认识心血管危险因素和血管疾病    研究表明,心血管疾病高危因素如糖尿病、高血压及脂质代谢紊乱等可引发心血管疾病的基础变化,包括内皮功能失调、炎症反应和氧化应激,这些变化也是导致动脉粥样硬化的内在机制。      

    1. 内皮功能失调是动脉粥样硬化的早期变化    氧化应激可导致内皮功能失调,易引起动脉粥样硬化血栓形成,导致心血管疾病。衰老、吸烟、高血压和糖尿病等高危因素加速体内氧化应激过程,不良后果是低密度脂蛋白(LDL)变为氧化LDL,后者将导致斑块不稳定。研究已证实,LDL氧化是心血管事件的独立预测因子和新的危险因素。      

    2. 动脉粥样硬化斑块内胆固醇结晶导致炎症反应和细胞死亡    电镜观察和纳米技术研究均显示,动脉粥样硬化斑块内的胆固醇会在细胞膜上的细胞内陷中沉积形成结晶,对细胞产生毒性作用,导致炎症反应和细胞死亡(大多为凋亡)。因此作为降低胆固醇的他汀类药物在血管生物学上有重要意义。      

     3. 内皮功能异常和炎症反应最终导致心血管疾病    多种致动脉粥样硬化危险因素可引起内皮功能异常和局部炎症反应,最终引发各种心血管疾病。其中高危因素是促进该过程进展的内在动力,而内皮功能失调是必备因素。通过改变生活方式和药物干预可抑制疾病进展,应用他汀类药物干预脂质代谢紊乱是一种有效手段。     

    同为他汀,不尽相同,阿托伐他汀优势独具    1. 细胞膜定位不同――阿托伐他汀可进入细胞内发挥作用    纳米技术研究发现,不同他汀与细胞膜的作用不同(图1)。亲脂性他汀可通过细胞膜进入细胞内发挥其他作用,而亲水性他汀如普伐他汀不能穿过细胞膜,故细胞内作用受限。阿托伐他汀即为亲脂性,可进入细胞膜脂双分子层中,由此也可解释为何阿托伐他汀起效早而且降脂作用显著。 2. 代谢产物不同――阿托伐他汀代谢产物有活性且抗炎作用更强    他汀类药物的药代动力学特点不同,有些他汀代谢为活性产物,作用时间较长,而有些代谢产物无活性,作用时间较短。阿托伐他汀的突出特点是其代谢产物与母体一样有活性。    Mason教授研究证实,除所有他汀都具有的降低LDL作用外,阿托伐他汀的活性代谢产物还能抑制异构前列腺素生成,后者为一种炎症分子,是花生四烯酸的代谢产物。该研究第一次证实阿托伐他汀通过抑制炎症分子生成发挥抗炎作用,并且该机制是其他他汀不具备的。       3. 对内皮细胞膜作用不同――阿托伐他汀具有降脂外血管保护作用    如不积极降脂,脂质会在血管壁沉积引发炎症反应。他汀治疗的目的就是降低脂蛋白,减少其在血管壁的沉积,另外,阿托伐他汀治疗的有效性还体现在降低胆固醇在局部的沉积。    阿托伐他汀还干预氧化应激过程,改善局部血管内皮功能,机制如下:① 降低NADPH氧化酶亚基表达;② 阻断rac-1异戊二烯化,降低LDL;③ 升高过氧化氢酶水平;④某些情况下直接清除自由基,该作用比维生素E和普罗布考更高(图2)。     已知小而密的LDL比大而轻的LDL致动脉粥样硬化作用更强。研究发现,与普罗布考相比,阿托伐他汀对小而密LDL的抗氧化作用较强,这可能也是阿托伐他汀在临床上更早获益的一个原因――抑制了LDL氧化,而不是降低了胆固醇水平。      如果氧化应激与动脉粥样硬化相关,为何维生素E无抗动脉粥样硬化作用?    荟萃分析显示,维生素E对动脉粥样硬化患者总死亡、心血管死亡和卒中发生的作用与安慰剂无差异,造成这种结果的分子机制是,维生素E被有胆固醇聚集的细胞膜排除在外,不能进入细胞内。    Mason教授等发现,对于正常血管,维生素E有抗氧化作用,但在有大量胆固醇沉积的血管上,维生素E的作用被削弱,失去了保护作用,故其预防心血管疾病可能有效,但在治疗方面却未显示出疗效。      在胆固醇沉积的血管上,维生素E抗氧化作用被削弱    Mason教授还比较了阿托伐他汀活性代谢产物与维生素E的抗氧化作用,同样发现,阿托伐他汀对动脉粥样硬化血管有保护作用,而维生素E却无能为力。  

     阿托伐他汀与维生素E血管保护作用的比较   独特分子结构令阿托伐他汀有更强的降LDL-C和抗炎作用,并使其在临床终点研究中疗效出色    1. 阿托伐他汀降脂外多效性使患者额外获益    在PROVET-IT研究中,与普伐他汀40 mg常规治疗相比,阿托伐他汀80 mg强化治疗显著减少心血管事件,还使炎症标志物C反应蛋白(CRP)水平降低38%。在PROVET-IT-TIMI22研究中,强化降脂治疗早在30天就为患者带来益处,4个月时的益处还体现在全因死亡率降低,MI、心绞痛和30天的血管重建危险降低。由此可见,阿托伐他汀在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的同时降低CRP,可使患者更多获益。    REVERSAL研究为阿托伐他汀降脂外作用提供了进一步证据,阿托伐他汀强化治疗降低LDL-C 的同时显著降低CRP水平,使斑块停止进展,但普伐他汀常规治疗未显示有此作用。进一步研究发现,CRP水平降低与动脉粥样硬化的进程独立且明显相关。       2. 临床硬终点和替代终点研究中,阿托伐他汀使患者更早、更快获益    在ASCOT-LLA研究中,阿托伐他汀10 mg的益处6个月时就显现出来,由于阿托伐他汀的疗效显著优于安慰剂,考虑到伦理学原因该研究比预计时间提前2年中止。在PROVE-IT研究中,接受阿托伐他汀80 mg治疗者心血管获益在30天时开始出现,180天时获益更明显。    在注重疗效的同时也要关注药物安全性。循证证据显示,LDL-C降低50%以上时,阿托伐他汀在临床终点研究中具有良好安全性。在头对头研究中,阿托伐他汀与其他药物无明显相互作用,肾功能不全者无需调整剂量,与维拉帕米、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐合用时也无剂量限制。    最近,美国FDA批准了阿托伐他汀的5种新适应证:① 降低非致死性MI的风险;② 降低致死性和非致死性卒中的风险;③ 降低进行某些类型心脏手术的风险;④ 降低心力衰竭住院风险;⑤ 降低胸痛风险。目前阿托伐他汀成为唯一被FDA批准可用于降低心衰住院风险的降胆固醇药物。     

    总结    心血管疾病高危因素与动脉粥样硬化的机制直接相关;    阿托伐他汀有与其他他汀不同的分子结构和作用特点;   阿托伐他汀降低心血管危险的作用与其降低LDL-C和降脂外作用密切相关;    阿托伐他汀的特殊分子结构和抗炎作用,与其在临床应用中的有效性和安全性以及使患者早期获益相关。