抗氧化剂在动脉粥样硬化性疾病防治中的应用

    血清低密度脂蛋白(LDL)水平的异常增高是动脉粥样硬化的主要独立危险因素之一。但在动脉粥样硬化形成初期,单核巨噬细胞并不能迅速、大量摄取吞噬天然LDL,形成泡沫细胞,这是因为LDL经巨噬细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)进入细胞后,水解产生的胆固醇介导一系列负反馈,下调胆固醇水平,从而抑制胆固醇在细胞内聚集。   

    1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。此外,近年来的研究结果显示,ox-LDL还能通过多种途径启动和加速动脉粥样硬化的发展,如ox-LDL能够刺激内皮细胞多种炎性因子和黏附分子的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜并转化为巨噬细胞;诱导平滑肌细胞增生、移行;促进血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。更重要的是,ox-LDL还能促进影响动脉粥样斑块稳定性的重要生物酶――基质金属蛋白酶(MMPs)的水平与活性的增高,从而触发斑块破裂与临床急性事件的发生。因此说,ox-LDL贯穿动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂的整个过程,抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的一种临床新途径。    目前,用于临床的抗氧化剂主要有天然抗氧化剂和合成抗氧化剂两大类。   天然抗氧化剂主要包括维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、类黄酮、泛醇-10、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等。目前天然抗氧化剂抗动脉粥样硬化的循证医学研究多为阴性结果(表1)。   

    SPACE研究中,194例肾衰患者随机补给维生素E(800 IU)或安慰剂,平均1.4年。维生素E组心血管终点事件(心肌梗死、缺血性卒中、外周血管病变和不稳定性心绞痛)的发生率下降54%,其中心肌梗死发生率下降了70%。ASAP研究(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)评估了维生素对人体脂质过氧化的影响,结果表明长期服用合理剂量的维生素E或合并使用缓释维生素C可以减少脂质过氧化,但较大剂量的维生素C无此作用。CHAOS研究(Cambridge Heart Antioxidant Study)中,2002例冠状动脉粥样硬化患者被随机分为维生素E(400~800 IU)组和安慰剂组,随访1.4年。结果表明两组在心血管性死亡方面无差别,但维生素E组非致死性心梗的发生率明显少于安慰剂组。但由于该研究的终点事件少,且两组患者的几个基线特征不平衡,因此,该研究的结果仍不具有代表性。   

    人工合成的抗氧化剂包括普罗布考(probucol)、丁羟甲苯(BHT)、联苯二胺(DPPA)、AGI-1067(普罗布考单丁二酸酯,未上市)。这些人工合成抗氧化剂均在体外实验中被证实有抗氧化作用。但BHT具有强毒性作用,DPPA是一种诱导剂,二者均不能用于临床。普罗布考是目前唯一可用于临床的人工合成抗氧化剂,也是目前可用于临床的抗氧化效应最强的抗氧化剂,还是美国药典分类中唯一的抗氧化剂类药物。   普罗布考又名丙丁酚,化学名称为4,4’-[(1-甲基亚乙基)双[2 ,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚],普罗布考通过增强肝内和动脉壁的高密度脂蛋白与B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BI)的结合,促进胆固醇逆转运,发挥降脂作用。该药最早于1977年由Marion Merrellow公司研发并作为降脂类药物申报。同时,普罗布考的两个酚羟基结构决定了其作为氧离子捕捉剂和断链抗氧化剂的特性。酚羟基与氧离子结合后形成稳定的酚氧基,从而降低血浆氧自由基浓度,抑制ox-LDL的形成。    1986年,Parthasarathy等报道了普罗布考能够同时抑制细胞介导和Cu2+催化的LDL氧化修饰。并且,使用普罗布考处理从患者血浆中分离的LDL,其抗氧化能力增强。越来越多的研究焦点开始从普罗布考的降胆固醇作用转为其抗氧化活性。1989年,美国Merrell Dow研究所将不同剂量的普罗布考和维生素E分别直接加入到血浆和分离出的LDL中,以硫代巴比妥酸反应物(TBARS)量作为过氧化指数,测定抑制50% Cu2+引起的脂质和LDL过氧化作用(IC50)。结果表明,无论对血浆还是对LDL,普罗布考的抗氧化作用均是维生素E的5~6倍。   日本福冈动脉粥样硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)评价了普罗布考对无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。结果表明,与饮食控制组相比,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年后,其颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)增加的程度显著下降(图1)。此外,普罗布考组的颈动脉事件显著减少,提示其有稳定斑块的作用。   

    大量的基础研究和临床试验促使我们对动脉粥样硬化的关注点从管腔狭窄程度转移到生物学特性上。研究发现,不稳定斑块更易破裂,产生血栓,触发急性心血管临床事件,其中包括急性冠脉综合征(ACS)、卒中、一过性缺血发作(TIA)等,提示动脉粥样硬化性疾病一种新的治疗靶点:稳定斑块。   第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除可降低斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块的血管内超声(IVUS)回声强度(30%,P<0.05),表明斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀(10 mg/d)联用,增强斑块的IVUS回声强度可达90%(图2)。   

    首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科贾伟华等将75例确诊颈动脉粥样硬化斑块的患者随机双盲分为常规治疗对照组(尼莫地平30 mg,tid)和普罗布考组(常规治疗基础上加服普罗布考250 mg,bid)。治疗4个月后,普罗布考组低回声斑块亚组的斑块声学密度平均值显著增加,且显著高于常规治疗对照组(P<0.05)(图3)。提示普罗布考可以增加软斑块的声学密度,通过改变软斑块的组织成分,使斑块稳定性增加,从而减少急性临床事件的发生。   

    越来越多的研究证实了抗氧化治疗,特别是使用人工合成抗氧化剂对动脉粥样硬化性疾病的防治作用。抗氧化治疗不仅能够抑制脂质过氧化,延缓动脉粥样硬化的进展,而且能有效稳定已形成的动脉粥样硬化斑块,预防临床急性事件的发生。PubMed数据库中关于普罗布考的检索文献已近1500篇,但大多数为基础研究或样本量较小的临床研究,因此,期待开展大规模的临床研究,进一步肯定抗氧化治疗在动脉粥样硬化性疾病中的作用。