LDL-C降得过低增加癌症危险?

    众多流行病学研究已经证实,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高是冠心病的危险因素。LDL-C也因此被医师们称为坏胆固醇,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)区分。很多研究都已证实,他汀是降胆固醇最有效的药物之一。然而,最近美国的一项研究却发现,坏胆固醇水平并非越低越好,因为他汀药物引起的低LDL-C水平与癌症危险增加显著相关。(J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409)  对于该研究结果可能引起的疑虑,心血管病专家一致表示,他汀药物保护心脏的作用仍是毋庸置疑的。他们提醒那些正在服用他汀药物的患者不要因噎废食。  坏胆固醇水平低与癌症危险相关  为了验证他汀药物的肝脏和肌肉毒性是否与LDL-C水平降低相关,美国塔夫茨―新英格兰医学中心的Alsheikh-Ali等进行了一项荟萃分析。结果发现,服用他汀药物导致LDL-C降低至100 mg/dl以下者,与LDL-C水平在100~150 mg/dl之间者相比,患癌症的危险约增加1‰。 

    该分析纳入了23项关于他汀的前瞻性随机试验,包括41173例患者,服用他汀1~6年。研究者评估了小(10~20 mg)、中(40 mg)、大剂量(80 mg)他汀降低LDL-C时,产生的不良反应,包括肝脏酶升高、横纹肌溶解和癌症。  结果表明,在总共309506人―年数的随访中,LDL-C下降百分比与肝酶水平升高或横纹肌溶解速率不相关。LDL-C降低的绝对值以及LDL-C降低后达到的水平也与上述两项不良反应无关。但是,LDL-C每降低10%,肝酶升高速率随他汀剂量加大而显著增加。患者服用他汀后的低LDL-C水平与新诊断的癌症危险显著相关(P=0.009),但LDL-C降低百分比和LDL-C降低绝对值与癌症危险无关。这些癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌。  研究者认为,该研究有力地证明了他汀的肝脏毒性与用药剂量相关,但是并未证实肌肉毒性与他汀剂量的相关性。可能因为横纹肌溶解比较罕见,研究者缺乏足够的病例来证实其与他汀剂量的关系。研究者还指出,他汀在降低心血管病危险的同时可能造成LDL-C过低,这将可能引起癌症危险升高。研究者推荐,为了减少药物引起的肝脏毒性,在临床应用中,医师应尽量避免单独使用大剂量他汀,采取联合使用中等剂量他汀和其他降低胆固醇药物的方法。 

    研究本身存在局限性  研究者认为该分析本身存在一些局限性,可能影响结果的可信程度。例如,研究使用了各项试验公布的总数据,缺乏更细致的分析。各项试验对不良反应的定义可能有所不同,该分析对不良反应的应用缺乏标准化的过程。此外,该分析纳入的23项随机对照试验中,只有13项把癌症作为不良反应列入研究范围。  美国心脏病学会主席Dove医师认为,该研究对他汀药物的应用提出了重要的问题,但是却没有证明他汀药物与癌症之间有因果联系。  研究人员也提醒,那些正在服用他汀药物的患者不应该因为这个结果而拒绝服药治疗。该结果对他汀药物提出了更多问题,这些都需要进一步研究。因此,不应在此时匆匆否定他汀药物的价值。  心血管病专家对该结果谨慎评价  与该研究同期发表的两篇述评同时指出,目前证据表明,降低LDL-C对降低心血管病危险的作用,远远超过了其可能导致的不良反应。他们提醒公众不要误解该研究结果,尤其是那些正在服用他汀药物的患者。(J Am Coll Cardiol 2007, 50: 419; 421)  美国圣迭戈医学中心DeMaria和Ben-Yehuda当JACC的编辑已有5年。他们在述评中写道,这5年中没有一项研究结果曾引起如此热烈的讨论。在该结果发表之前,他们就预见其可能给他汀药物带来的影响,医师或患者以及媒体的错误理解都将给他汀药物的使用甚至心脏病的防治带来不良后果。他们最后达成的共识是,这项分析确实给人们提出了一个重要的问题,能够启发开展更多的研究,因而值得发表。同时,为了避免公众产生误解,必须以谨慎的态度解释和评价该分析的结果。  美国纽约SUNY Downstate医学中心的LaRosa在另一篇述评中指出,每种药物都可能引起这样或那样的不良反应。目前没有充足的证据证明降低LDL-C的危险超过了其对心血管疾病的益处。如果那些需要服用他汀的患者因为害怕癌症而拒绝服药,他们将死于心肌梗死。 

    LaRosa还指出,癌症的发生是一个长期的过程,与很多因素相关,该研究并没有证明低胆固醇水平加速或者引发了癌症。因此,人们需要更长期的随访研究来证实他汀与癌症的关系。此外,将来的研究还需要评估在癌症易感人群(例如老年人、癌症生存者等)中使用他汀的安全性。 

     LaRosa认为,该研究发现的相关性可能只是统计学的原因,因为其他很多研究曾经得出相反的结论,即认为他汀或与癌症没有相关性,或能够降低癌症危险。针对目前流行的“胆固醇水平越低越好”的观念,这个发现应该能够给降低胆固醇至极低水平的做法降温。 

    美国罗彻斯特大学医学院的Pearson指出,在上世纪70年代,很多文献都表明低胆固醇水平者癌症危险将升高,当时他汀药物还未上市。那时的医师认为,监测胆固醇水平是筛查癌症的有用方法。也曾有研究证实,据癌症诊断越近的时期,患者的血胆固醇水平就越低。因此他认为,上述荟萃分析中所见的癌症危险升高,可能是由于极低胆固醇水平所致,而非他汀药物。  专家们建议,谨慎的做法是使用小剂量或中剂量的他汀降低胆固醇至标准目标,即总胆固醇水平至200 mg/dl和LDL-C水平至130 mg/dl或100 mg/dl以下(根据患者心脏病危险确定)。对心脏病危险极高的患者,可以考虑将LDL-C水平降至70 mg/dl。如果将患者的胆固醇降低至此目标意味着他汀用量超过40 mg,医师和患者应该谨慎考虑,这样的用法是否利大于弊。