结核病研究新进展

    在美国胸科学会2007年年会(ATS 2007)上,关于结核病研究的报告不仅突出了结核病研究的新进展,更反映了今后的科研方向,尤其强调结核病防治的策略应以控制结核病为根本目的,倡议开展“从实验室到病床”多层次、多领域的合作研究。 

     我国是结核病及耐药结核杆菌感染的高发区,具有较多的结核病患者和丰富的结核分枝杆菌(MTB)株资源,应该充分利用我们的优势开展结核病研究,为世界结核病研究提供重要的第一手资料。  结核病的流行趋势及控制目标  目前,全球结核病发病率仍以年增长1%的速度继续升高。结核病的流行具有地区性,非洲是患病率最高的地区。2004年全球9百万新发结核病例的80%分布在22个国家,每年新发病例的1/2分布在包括中国在内的6个亚洲国家。耐多药结核杆菌感染患者分布于109个国家,年新发病例45万例。 

    我国是结核病高发国家之一,结核病患者人数居全球第二位,仅次于印度。在我国,约45%成年人(5.5亿例)曾感染过MTB,肺结核患者约500万,其中28%为耐药菌感染者。每年新发肺结核患者约145万,其中高传染性患者65万,每年约13万人死于结核病。世界卫生组织(WHO)调查结果显示,1/4的全球每年新发耐多药结核杆菌感染病例分布在中国。  尽管结核病是一种可以治愈的疾病,但在世界范围内,每年仍有2百万人死于结核病,尤其对于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者,结核病是其主要死亡原因。 

    鉴于控制结核病的严峻形势,2006年WHO提出了“2006-2015年全球遏止结核病计划”,内容包括遏止患病率的增高趋势,研制新型抗结核药物及疫苗,治疗5000万结核杆菌感染患者和80万耐多药结核杆菌感染患者。  结核病诊断与转归  许多研究结果表明,宿主个体基因因素影响着MTB暴露者的转归,10%MTB感染者发展为活动性结核病。白介素(IL)-10基因启动子的单核苷酸多态性(SNP)、编码干扰素(IFN)γ的基因启动子区、INF基因SNP、自然抵御相关巨噬细胞蛋白(NRAMP1)基因多态性、Toll样受体多态性、SLC11A1基因多态性以及部分细胞因子(如IL-1 、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、转化生长因子-α等)编码基因的多态性,均与MTB感染者发展为活动性结核相关,这些也是结核易感性研究的热点。  诊断MTB感染是控制结核的关键环节。与活动性结核病的诊断手段相比,MTB隐性感染尚无满意的诊断手段。结核菌素皮试(TST)是目前诊断MTB隐性感染的常用方法,但其特异性差。IFN-γ测定法亦可用来诊断MTB感染,其原理为MTB抗原致敏的T细胞再次接触MTB抗原时产生IFN-γ,通常选择与卡介苗(BCG)等分枝杆菌无交叉性的MTB特异抗原,诊断MTB隐性感染者。关于这一方法的特异性和敏感性研究,是结核病研究领域的另一热点,但其临床使用价值存在争论。 

     结核病治疗新药研究  增加抗结核药的杀菌活性,简化治疗方案,缩短疗程是结核治疗的主要研究方向之一,目前有6类、8种抗结核新药已进入或通过Ⅰ期临床试验。  莫西沙星(moxifloxacin,MXF)一种氟喹诺酮类新药,其半衰期为11~15小时,对利福平(RFP)耐药株和多重耐药菌株等均具有体外杀菌活性,最低抑菌浓度(MIC90)值为0.125 μg/ml。MXF具有半衰期长、早期杀菌活性强、患者长期使用耐受性好及可与其他抗结核药联合使用等特点,因而最先成为缩短疗程的一线抗结核药。 

    Nuermberger等报告,小鼠结核病模型中MXF的杀菌活性与异烟肼(INH)相当,MXF联合RFP和吡嗪酰胺(PZA)的杀菌活性强于标准的INH、RFP和PZA联合方案,且治疗4个月后达到稳定的治愈(即无结核复发),INH、RFP和PZA联合方案则需6个月的疗程,才能达到无复发的疗效。  Rosenthal在ATS 2007上报告的最新研究结果显示,MXF联合长效的利福喷定和PZA治疗3个月,可达到稳定的疗效,即结核复发率几乎为零。结果提示,MXF可能替代INH,将疗程缩短至3月或更短。  研究结果还显示,在治疗的最初2天中,MXF(400 mg,每日1次)的早期杀菌活性与INH相似,而在第3至7天时,MXF的杀菌活性强于INH。以MXF替代EMB,联合INH、RFP和PZA治疗2月,在第4周时,患者的痰菌转阴率大于INH、RFP、EMB和PZA的4药联合治疗效果,且患者耐受性好。  基于上述实验室及临床研究结果,2项评价MXF联合RFP和PZA疗效的Ⅱ期临床研究正在进行中。  氟喹诺酮类药物与耐药结核  氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素,广泛应用于各种感染性疾病。在评价MXF抗MTB疗效的同时,亟待解决的问题是,应避免MTB耐药及因使用氟喹诺酮类药物而延误结核病诊断。 

    基础研究发现,MTB对氟喹诺酮的耐药性可自发产生,或因药物使用不当而导致发生。基因gyrA突变导致自发耐药的实验室发生率为2×10-6~1×10-8。MTB对氟喹诺酮类药有交叉耐药性,氟喹诺酮与其他抗结核药间无交叉耐药。氟喹诺酮单药治疗结核病2周,可迅速选择出耐药MTB株。  MTB的耐MXF发生率具有显著的地区差异。美国Dexter等报告,在2000-2004年期间,MTB对氟喹诺酮的耐药率高出人们的预计(见表1)。  Devasia等报告,对诊断为结核病之前已接受氟喹诺酮短疗程治疗的136例结核病患者进行分析的结果显示,患者在接受氟喹诺酮平均治疗80天(27~250天)后,才得以诊断结核病,其中39例患者(4%)在临终前得以诊断。  这些研究数据提示临床一线的医生们,在经验治疗各种感染性疾病时,应注意对结核病的鉴别诊断,且慎用氟喹诺酮类抗生素。