痛风及肾功能不全患者如何应用阿司匹林

    最近,很多读者来信反映,他们在使用阿司匹林的过程中遇到许多具体问题,希望得到专家的指导。在此,就大家集中关注的两方面问题――痛风患者如何使用阿司匹林以及肾功能不全患者能否应用阿司匹林,我们特邀阿司匹林中国专家共识起草者、解放军总医院老年心内科主任李小鹰教授进行解答。  

    李小鹰教授系解放军总医院老年心内科主任、主任医师、教授,博士生导师,从事心血管内科临床工作34年。李教授已发表学术论文140余篇,主编专著八部,获省部级科技与医疗成果二等奖五项,发明专利一项,获全国三八红旗手称号,荣立二等功一次、三等功二次,获中央保健委员会特殊贡献奖。现任中华医学会心血管病学分会委员,老年医学分会委员及心血管专业组组长,解放军保健医学专业委员会主任委员,清华大学医学院兼职教授,《中华老年医学杂志》等3种杂志副总编辑,《中华心血管病杂志》等12种杂志编委。 

    痛风患者如何应用阿司匹林?  高血压或冠心病等心血管疾病患者中,高尿酸血症的发病率可达18%左右1,由于这些患者常服用阿司匹林,因此,阿司匹林是否增加痛风发作危险是医生和患者经常担心的问题。从药代动力学来看,阿司匹林减弱促尿酸排泄抗痛风药(如丙磺舒、苯磺唑酮)的作用,可能会导致尿酸排泄减少,血尿酸水平增高。但临床研究显示,阿司匹林对尿酸代谢具有双重作用,大剂量阿司匹林(>3 g/d)可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收作用,使尿酸排泄量增多;中等剂量阿司匹林(1~2 g/d)则以抑制肾小管排泄尿酸为主,可导致高尿酸血症;而小剂量阿司匹林(<0.5 g/d)对尿酸作用的研究不多。 

    Caspi等2进行了一项研究,纳入49例无肾脏疾病、痛风或高尿酸血症的老年(61~94岁)患者,他们服用小剂量阿司匹林(第1周使用75 mg/d,第2周使用150 mg/d,第3周使用325 mg/d,第4周停用)。研究结果显示:①阿司匹林对尿酸及尿酸清除率的影响为:第1周服用阿司匹林75 mg/d后,患者平均血尿酸水平增加了6.2%,平均尿酸清除率降低了22.8%,在随后的第2周,尽管阿司匹林的用量增加到150 mg/d,但是尿酸浓度和尿酸清除率逐渐回到接近基线水平,第3周阿司匹林用量增加到 325 mg/d,血尿酸浓度和尿酸清除率与基线水平无明显差异。②阿司匹林对肌酐和尿素氮的影响为:患者血清肌酐清除率的基线值为(47±28)ml/min,第1周服用阿司匹林75 mg/d后,血尿素氮和肌酐分别升高12.6%和4.8%,肌酐清除率下降了13.8%。在服用阿司匹林治疗期间和停用阿司匹林1周后,肾功能不像尿酸那样能够很快恢复,肌酐清除率仍比基线值下降13.2%,血尿素氮和肌酐分别升高14%和8.3%,这种变化多发生在低蛋白血症患者和应用利尿剂的患者。  Seqal等3在106例病情稳定的56~98岁老年住院患者中,研究小剂量阿司匹林(100 mg/d)对其肾功能的影响。患者在研究的前2周,接受阿司匹林(100 mg/d)治疗,然后接受随访3周。结果显示:这些患者服用小剂量阿司匹林2周后,血清肌酐和尿酸浓度升高4%,肾小球滤过率(C-G值)降低3%,血尿素氮升高了17%(均为P<0.05)。停用阿司匹林3周后,以上检测指标都有所改善,但仍有67%的患者未能完全恢复。 

    Harris等4在一项前瞻性研究中,通过观察血清尿酸水平和尿酸排泄情况,了解小剂量阿司匹林肠衣片能否明显影响丙磺舒的治疗作用。该研究纳入至少服用丙磺舒3个月的痛风性关节炎患者,在他们每日服用丙磺舒和阿司匹林(325 mg/d)共14天后,检测血清尿酸水平和尿中的尿酸排出量。结果显示,在服用丙磺舒的基础上加服阿司匹林不会对血尿酸水平及24小时尿尿酸排出量有明显影响。该研究的结论为:每日服用小剂量阿司匹林不会明显影响丙磺舒的尿酸排泄疗效。  总结  1. 小剂量阿司匹林仍能影响肾脏排泄尿酸,从而使血尿酸水平轻度升高,这多发生在有低蛋白血症和应用利尿剂的患者;  2. 在服用丙磺舒的基础上,每日加服小剂量阿司匹林,不会明显影响丙磺舒的尿酸排泄疗效;  3. 痛风急性发作时,应避免应用阿司匹林;  4. 对于急性冠脉综合征患者,当必须应用抗血小板药物时,可权衡利弊不停用阿司匹林或改用氯吡格雷;  5. 老年高尿酸血症患者应用小剂量阿司匹林时,也应注意监测尿酸水平与肾功能。  肾功能不全患者能否应用阿司匹林?  肾功能不全在心衰和冠心病患者中较常见,而这些患者基本都需服用阿司匹林。阿司匹林对于肾功能不全有何影响,也是临床医生普遍担心的问题。几项长期的阿司匹林治疗试验5-8同时提示:小剂量阿司匹林并不影响肾功能。因为肾脏的前列环素(PGI2)主要来源于COX-29,而小剂量阿司匹林并不影响COX-2。当使用大剂量阿司匹林,特别是血药浓度>250 mg/ml时,患者易发生肾功能损伤,但此损伤是可逆性的,停药后可恢复。 

     伴有动脉硬化疾病的肾功能不全患者心血管风险明显升高,应用阿司匹林可以获益,但使用时应权衡阿司匹林的益处与引起出血的风险。HOT研究的亚组分析结果10显示,血肌酐>1.3 mg/dl的高血压患者使用阿司匹林时,心血管事件和心肌梗死的发生率有较明显下降,而出血风险没有明显升高。Baigent等的研究11显示, 血肌酐≥1.7 mg/dl的患者使用阿司匹林(100 mg/d)12个月,不增加主要出血风险。这提示,对于血肌酐水平轻中度增高的高血压患者,小剂量阿司匹林能带来益处。 

    一项前瞻性研究结果12证实,肾功能不全(肌酐≥1.5 mg/dl)患者在行冠脉搭桥术前连续服用阿司匹林可以保护患者的肾功能。94例患者在术前被分为阿司匹林治疗组和对照组,术前两组患者的血清肌酐水平、尿排出量和肌酐清除率相匹配。结果显示:术后第2天,对照组肌酐水平明显升高[(3.7±1.6) mg/dl对(2.9±1.7) mg/dl,P=0.03],而阿司匹林组在术后第1天和第2天肌酐水平明显降低,且第1天肌酐清除率较高[(34.3±14.3)ml/min对(30.9±13.1)ml/min,P=0.01],第2天清除率也较高[(32.6±13.8)ml/min对(26.4±9.8)ml/min,P<0.0001]。出院时,对照组血肌酐水平较高,而阿司匹林组的血肌酐水平较低[(2.6±1.4)mg/dl对(3.8±1.6) mg/dl,P<0.0001]。阿司匹林组患者术后第1天的尿量较多,术后出血量轻微增加(P=0.01)。该研究的结论是:术前连续服用阿司匹林可以保护患者的肾功能,虽然有可忽略不计的出血增加现象。这可能与阿司匹林抗血小板聚集、抑制缩血管因子生成以及提高肾血流灌注和降低血黏度有关。  一项随机、双盲试验13结果显示:慢性血液透析患者每日接受小剂量阿司匹林(160 mg/d)治疗,每例患者每月的血栓形成风险从0.46降低到0.16。这说明,对于慢性血液透析患者,每日使用小剂量阿司匹林是一种有效、无害的抗血栓方法。 

    另外,一项回顾性临床研究14对872例接受血透的患者的4722份血培养标本进行分析。结果显示,阿司匹林治疗组患者发生与透析导管相关的金黄色葡萄球菌菌血症的机会比未服用阿司匹林组低(0.17事件/患者-导管-年对0.34 事件/患者-导管-年),而其他细菌没有明显差异。作者认为,接受血液透析的患者金黄色葡萄球菌菌血症发生危险增加,而阿司匹林在这类患者中有抗金黄色葡萄球菌菌血症的作用。其原因是,体内试验研究发现,阿司匹林能够激活sigma B因子应激诱导操纵子,从而抑制a毒素和基质黏附基因的表达。因此,阿司匹林有直接抑制金黄色葡萄球菌的作用。  尽管如此,目前在接受慢性血液透析的患者中,仍有相当一部分没有应用阿司匹林。Dempster等15对纽约某血液透析中心需接受透析患者的阿司匹林使用情况进行调查。结果显示,虽然74例患者有心血管疾病史,但只有38例(51%)被给予阿司匹林治疗,在未使用阿司匹林治疗者中,19例(53%)没有明确的阿司匹林用于二级预防的禁忌证。在98例无心血管疾病史的患者中,18例(18%)接受阿司匹林治疗,在未使用阿司匹林治疗者中,57例(71%)没有明确的阿司匹林用于心血管疾病一级预防的禁忌证。这提示,在接受血液透析患者的心血管一级和二级预防中,阿司匹林没有被充分利用。  总结  对于肾功能不全的心血管疾病患者,阿司匹林的益处在总体上大于其风险。2005年英国成人慢性肾脏疾病指南推荐,10年冠心病风险>20%的慢性肾脏疾病患者应服用阿司匹林,以预防心血管事件。伦敦皇家内科医师协会推荐:所有存在心肌梗死、脑梗死、周围血管疾病、急性冠脉综合征或冠状动脉血运重建的透析患者,都应当服用阿司匹林。