新干细胞时代

    2007年11月14日Nature在线发表的文章中,Byrne等报告其通过体细胞核转移技术,成功用恒河猴皮肤细胞克隆出了胚胎,并从中得到具有分化能力的胚胎干细胞(Nature 2007, 450: 497)。这是科学家首次成功克隆出灵长类动物的胚胎,也让人们向“克隆人”的大胆设想又迈进了一步。随之而来的,是又一轮浩荡的伦理与科学之争。然而一周后,日本和美国的两项研究成果不约而同地公布了获得干细胞的新途径,结束了持久的伦理争议。

    近日,日本和美国的科学家们分别发表文章,提出不用制造胚胎,只需要通过几个细胞转录因子,就可以对体细胞重新“编程”,诱导出多能干(iPS)细胞,该细胞具有胚胎干细胞的形态、增殖、表面抗原、基因表达、端粒酶活性等,还可以分化成为三个胚层中的所有细胞类型。(Cell 2007, 131: 861和Science 2007年11月20日在线发表)。这种制造干细胞的方法另辟蹊径,巧妙地避开了“生产和制造胚胎”等饱受伦理学抨击的步骤。

    从胚胎中获取干细胞   此前,想要获得胚胎干细胞,一定要通过制造杂合胚胎的步骤。一般的方法是通过体细胞核转移(SCNT)技术,将体细胞的细胞核(包含遗传物质)转入不含细胞核的卵细胞中。得到的杂合胚胎中,遗传物质绝大多数来自体细胞,只有少数的线粒体DNA来自卵细胞(见图1)。从这些杂合胚胎中得到的胚胎干细胞,可分化成各种细胞类型。 通过这种方法得到的胚胎干细胞“性能”优越,可以在体内和体外的适当条件下分化成人们想要的各种细胞,可用于治疗遗传疾病、癌症和一些退行性疾病。

    体细胞重新“编程”获得干细胞   此次美国和日本的科学家分别研究发现,通过四个基因转录因子可以使皮肤细胞“转型”,不制造杂合胚胎一样可以获得“性能”优越的多能干细胞。 人体中每个细胞都携带了全套的遗传信息,但彼此形态功能各异。此细胞与彼细胞间的不同,缘于每个细胞的基因表达情况差异。胚胎干细胞有其特异的基因表达类型。而基因表达是由一系列名为“转录因子”的蛋白质来调控的。日本京都大学的Yamanaka等在一年前就发现了可以使小鼠体细胞重新回到胚胎干细胞状态的四个转录因子――Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4。此次,他们又发现,这四种转录因子组合可以调控人体中皮肤细胞的基因表达情况,从而使其回到处于胚胎干细胞时期的状态。 

     日本研究者因此得到的被诱导的多能干(iPS)细胞可以分化成神经细胞和心脏细胞,可以产生干细胞特征分子。当这些细胞聚合发育可以形成三胚层的胚胎特征结构。 但他们研究中所采用的c-Myc因子常会导致癌症。而美国Wisconsin-Madison大学的Yu等用另一套转录因子(Oct4、Sox2、Nanog和Lin28)“转型”皮肤细胞,避免了产生癌症的危险,同样得到了具有胚胎干细胞特性的多能干细胞。 这两个互相独立的研究小组都采用逆转录病毒作为载体,将其选中的转录因子克隆进宿主细胞的DNA之中,从而使这些因子能够改变宿主细胞的基因表达情况。

    更多胚胎研究?  由于不用制造和破坏胚胎,这个新方法自然赢得了一些伦理学组织和反对胚胎干细胞研究的强硬派的好感。美国生命伦理研究中心(Hastings Center)的法律和生物伦理学专家Johnston表示,虽然这个方法仍将引起一些道德争议,但用这个方法来获取多能干细胞可以避开重大的伦理学问题。美国白宫也对这个方法表示了赞许。如同美国总统小布什曾经说过的,“相信医学问题可以通过不需要破坏人类生命的方法来解决”。 这项研究还被许多科学家认为是干细胞研究领域“里程碑式的进展”。 新方法的诞生是否意味着胚胎干细胞研究的末日?不约而同实践了该新方法的两组实验者再次很有默契地表示,目前废除胚胎研究为时过早。日本京都大学的Yamanaka表示,目前尚无法确定iPS细胞是否能够完全取代胚胎干细胞,还需要更多的实验验证“转型”后皮肤细胞的干细胞“性能”。这又引出了下一个问题――验证这些多能干细胞的“性能”时必须与胚胎干细胞对比,这是否意味着人们需要更多的胚胎干细胞研究?  此外,新方法中还有一些设计缺陷。“克隆羊多利之父”Wilmut表示,新方法虽然避开了传统从胚胎中获取干细胞可能带来的伦理问题,但是由于其采用逆转录病毒作为载体,因此可能带来其他的危险。如果能够改进这个方法,不用病毒作为载体,那么该不需破坏胚胎的方法将可能成为获取人类干细胞的首选。