成功抢救“恶性高热”症1例并文献复习

北京大学航天中心医院神经外科 饶芝国 刘宗明 贺峰

恶性高热(malignant hyperthermia ,MH)是指由某些麻醉药激发的全身肌肉强烈收缩、并发体温急剧上升及进行性循环衰竭的代谢亢进危象。我科于2007年12月收治1例恶性高热病人，治疗后效果满意，现结合文献复习报道如下：

病人资料：

女 ，44岁，入院2天前在精神病院给予无抽搐电休克治疗（在全麻中应用琥珀胆碱），手术后病人体温达+40℃，大量出汗，肢体强直，伴吞咽障碍，当地医院以抗炎治疗及对症处理无好转，入我院进一步治疗. 既往精神分裂症病史18年，糖尿病病史3年，口服二甲双胍控制。

入院查：体温39.5℃，脉搏120次/分，呼吸34次/分，血压123/65mmHg。大汗淋漓，被动体位，神志模糊，查体欠合作。双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，心率120次/分，心律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。四肢强直，肌张力高。膝腱反射、跟腱反射均较为亢进。入院头CT颅内未见异常。

入院后给予吸氧，鼻饲饮食；预防应激性溃疡、消炎脱水、激素、促醒、神经营养等治疗。

病程中病人尿少，200毫升－－300毫升/天，呈酱油样色. 腰穿检查测压力220mm水柱，脑脊液常规生化正常。体温升高达42.6℃，血钠[Na]150mmol/L,血钾[K]3.77mmol/L，氯[Cl]112mmol/L，肌酸激酶[CK]9771.8 IU/L,肌酸激酶－MB[CK-MB] 430 IU/L, 尿素[BUN]8.8mmol/L，肌酐[Cr]146umol/L,谷草转胺酶[AST]220IU/L,谷丙转胺酶[ALT][65IU/L, 血肌红蛋白[MYOGLOBIN]394 ng/mL,尿肌红蛋白391　ng/mL.

综合临床表现，考虑诊断为（全麻后）“恶性高热”. 使用丹曲洛林(Dantrolene /Dantrium)，共3天，100毫克/次，4次/日。复查血肌红蛋白83ng/mL, 尿肌红蛋白6.52ng/mL,肌酸激酶946 IU/L, 肌酸激酶－MB 16 IU/L. 停药1天后病人再次出现体温增高，下肢僵硬，心率增. 再次应用丹曲洛林，50毫克/次，4次/日，共3天。至2周后肌酸激酶91 IU/L肌酸激酶－MB 19 IU/L,血常规正常。患者高热好转，体温正常，强直改善，痊愈出院。

讨论：
1、某些麻醉药物可以引起高代谢综合征候群，包括迅速高热、骨骼肌强直、呼吸急促、心动过速以及全身代谢发生改变[1],由于此并发症发生时病人体温迅速上升而且呈恶性,故称之为“恶性高热症”[Malignant Hyperthermia,MH]。易于诱发MH最常见的药物是氟烷和琥珀胆碱, 此外,甲氧氟烷、恩氟醚、异氟醚、地氟醚、七氟醚、乙醚、环丙烷、三氯乙烯、三碘季铵酚、右旋筒箭毒碱、利多卡因和甲哌卡因等也可诱发[2]。以往该病多见于欧美人,近几年我国陆续有病例报道[3]。

2、MH是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。骨骼肌肌浆网是细胞内钙离子的主要储存处,一种植物生物碱Ryanodine 可与骨骼肌钙释放通道(Ryanodine receptor ,RYR) 结合而影响Ca2 + 自肌浆网的释放。编码RYR 蛋白的基因在19 号染色体长臂上,RYR基因突变或与恶性高热易感性(MHS) 基因位点连锁可能是MH 发病的分子基础[4]。MH 时骨骼肌细胞内钙离子转运机制发生失控, RYR持久开放[5]，肌浆内Ca2 + 大量增加,这使更多的肌纤凝ATP 酶激活,大量ATP 消耗。由于代谢增加致使大量产热和发生酸中毒,最后导致供能障碍并出现肌强直。

3、恶性高热综合征的主要临床表现:1/发热;2/肌僵直;3/肌酸激酶升高;4/ 心动过速;5/血压异常;6/呼吸急促;7/意识改变;8/出汗;9/外周白细胞增高。 其发作非常突然,可在手术室或在复苏室发生,经过凶猛,病情恶性发展。由于肌细胞膜渗透性增加,血液中钾和肌红蛋白增加,肌酸磷酸激酶值升高,横纹肌溶解症是此综合征的一个重要表现,可通过测量血清CK证实,其峰值通常出现在反应后的第2 和3 天,可形成肌肉无力和肿胀，肌红蛋白血症和肌红蛋白尿常见,严重时可引起急性肾功能衰竭。早期即可发现酸中毒。肌活检体外氟烷――咖啡因肌肉收缩试验对诊断MH 易感性是唯一可靠的方法,现已广泛应用于怀疑对MH 易感病人的检测,是诊断对MH 易感性的金标准[6] 。

丹曲洛林(Dantro1ene) 是目前治疗MH 的唯一特异性药物,它不影响神经肌肉传递或肌肉的电性质,能抑制RYR 通道的Ca2 + 释放,应强调的是尽早使用,因为发生循环衰竭,肌肉血流灌注不佳时,丹曲洛林则不能发挥其作用。在MH易感猪身上，通过轻度低温（35℃）或中度低温（33℃）也能控制MH的发展[7]。此病人应用丹曲洛林后临床症状好转，生化指标好转，但停药后又出现体温增高，肢体僵硬，考虑复发，经再次治疗后病人痊愈。Burkman报道北美在恶性高热的病人中有约20％的复发率，病人易感体质，体温过高均增加复发的可能性[8]。丹曲洛林浓度较低时，可能激活RYR 通道，产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发[9]。

4、发热是临床上常见的体征，当出现体温增高时，临床医生首先考虑器官炎症或感染控制不佳，临床上其他疾病如甲状腺危象、麻醉机发生故障引起的重复吸入、嗜铬细胞瘤、吸收热、药物反应、过敏、电击造成多脏器（肝、肾）功能损伤、下丘脑脑干等中枢功能障碍等均能引起高热。恶性高热的临床诊断较为困难，对此病认识不足时，更容易延误诊断。此病人入院前外院应用静脉全麻给予电休克治疗，术后出现高热，神志模糊，外院诊断不明才转入我科，结合术后病人临床表现及生化检查，肌红蛋白和肌酸磷酸激酶均增高，故考虑恶性高热诊断，经及时应用丹曲洛林才使病人转危为安，说明此疾病在临床上的罕见，也说明基层临床医生对恶性高热这一疾病认识不足。此病人成功救治，得益于医生对病人检查全面，细心分析，才能及时诊断，治疗中注意尽早应用丹曲洛林，保持呼吸道通畅、注意营养支持、维持多器官功能的正常及水电介质平衡，病人才能康复。

致谢:

本院参与会诊的相关科室,参与此病例讨论的北京协和医院 MICU 的杜斌主任和香港伊丽莎白女王医院的Dr. Kenneth Law，以及 PHILIPS公司的迟建华／邝志峰先生在找寻特效药中的大力协助！！

参考文献：
1、 Nelson TE.Malignant hyperthermia: a pharmacogenetic disease of Ca++ regulating proteins.Curr Mol 
Med. 2002 Jun;2(4):347-69.
2、田玉科, 陈治军. 恶性高热的发病机理及其防治[ J ] .临床麻醉学杂志, 2 0 0 2 , 1 8 ( 1 ) : 5 6-5 8.
3、卢振和, 陈学明, 唐立东, 等. 全麻期间恶性高热4 例报告[ J ] . 中华麻醉学杂志, 2 0 0 3 , 2 3 ( 1 2 ) :
   9 3 5-9 3 6.
4、杨天德. 恶性高热的分子生物学研究[ J ] . 国外医学•麻醉学与复苏分册, 1 9 9 8 , 1 9 ( 2 ) : 9 1 -9
    2. 
5、Dirksen RT, Avila G. Distinct effects on Ca2+ handling caused by malignant hyperthermia and central
   core disease mutations in RyR1.Biophys J. 2004 Nov;87(5):3193-3204
6、Lopez JR ,Contreras J ,Linares N ,et al. Hypersensitivity of malignant  hyperthermia--susceptible
   swine skeletal muscle to caffeine is mediated  by high resting myoplasmic Ca2 + [ J ] . Anesthesiology ,
   2000 , 92 ( 6) :1799-1806.
7、Iaizzo PA, Kehler CH, Carr RJ, et al. Prior hypothermia attenuates malignant hyperthermia in
   susceptible swine.Anesth Analg. 1996 Apr;82(4):803-809. 
8、Burkman JM, Posner KL, Domino KB. Analysis of the clinical variables associated with recrudescence
   after malignant hyperthermia reactions.Anesthesiology. 2007 May;106(5):901-906
9、Nelson TE, Lin M, Zapata-Sudo G, Sudo RT. Dantrolene sodium can increase or attenuate activity of
   skeletal muscle ryanodine receptor calcium release channel. Clinical implications.Anesthesiology.
   1996 Jun;84(6):1368-1379

通讯作者：饶芝国（1968――），男，湖北籍贯，硕士学历，副主任医师．　研究方向：脑血管病的治疗。
          北京大学航天中心医院神经外科，
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