MR氢质子波谱成像在神经上皮组织肿瘤分级中的应用

[摘要]目的：研究MR氢质子波谱（1H-MRS）成像在神经上皮组织肿瘤分级中的价值。方法52例颅内神经上皮组织肿瘤患者，低级别29例，高级别23例，均行MRI及1H-MRS检查。结果52例中，Ⅱ级29例，Ⅲ级11例，Ⅳ级12例，将Ⅱ级列为低级别组，Ⅲ级、Ⅳ级为高级别组，脂质（Lip）[乳酸（Lac）]/肌酸（Cr）、Lip（Lac）/N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、Lip（Lac）/胆碱化合物（Cho），Lip（Lac）在组间差异有统计学意义，低级别组各代谢物比值中位数分别为0.14、0.16、0.09、0.32，高级别组各代谢物中位数分别为1.64、1.24、0.87、1.68。Lip（Lac）/Cr≤0.425为低级别肿瘤，Lip（Lac）/Cr>0.425为高级别肿瘤，诊断敏感度、特异度、阳性予测值、阴性预测值分别为87.0%、96.6%、95.2%、90.3%。常规MR图像诊断肿瘤级别敏感度、特异度、阳性予测值、阴性预测值分别为87.0%、82.8%、80.0%、88.9%。结论1H-MRS在神经上皮组织肿瘤分级中有一定的价值，常规MR图像结合MRS可明显提高诊断准确率。

[关键词]肿瘤，神经上皮；磁共振波谱学；病理学

星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤及混合性胶质瘤等属于神经上皮性肿瘤，是颅内常见肿瘤，多呈浸润性生长，易复发，预后差。临床常用的治疗方法是手术切除肿瘤，术后辅以放射或化学疗法治疗。肿瘤级别、恶性程度的确定对临床治疗方案的确定有重要的价值。依据常规影像学检查对肿瘤恶性度分级存在局限性，在常规MRI上肿瘤增强区域不总是肿瘤恶性度最高的部分，因为一些低级别肿瘤也可表现为增强，而一些胶质母细胞瘤却不强化。MR 氢质子波谱（magnetic resonancespectroscopy，1H-MRS）是近年来发展起来的功能性成像技术，1H-MRS可获得活体组织的生化代谢信息，进行不同化合物定量分析。笔者通过研究颅内常见的几种神经上皮组织肿瘤1H-MRS的特征及代谢物变化规律，对肿瘤进行术前组织学分级，并与MRI表现、术后病理结果进行对照研究。

资料与方法

1，临床资料：搜集2003年6月至2004年10月北京天坛医院经手术及病理证实的52例幕上常见的几种神经上皮组织肿瘤，星形细胞瘤13例、少突胶质细胞瘤7例、少突-星形细胞瘤9例、间变星形细胞瘤7例、间变少突胶质细胞瘤与间变少突-星形细胞瘤各2例、胶质母细胞瘤11例、胶质肉瘤1例，其中，颅内原发肿瘤44例，肿瘤术后复发8例，男34例，女18例，年龄16—56岁，平均39岁。所有患者均行常规MR平扫、增强扫描和多体素1H-MRS。

2，MR检查方法及扫描序列：采用GE公司的singa 3.0 T 超导型MR成像、波谱一体化扫描系统。首先对患者行常规MRI，横轴面T1WI TR 2300 ms，TE 24 ms，层厚5 mm，间距1.0 mm，激励（NEX）1次。横轴面T2WI TR 5000 ms，TE 120 ms，NEX 2 次。横轴面增强扫描，反转恢复（IR）序列，TR 2400 ms，TE 24 ms，反转时间（TI）860 ms，扫描野（FOV）24 cm×24 cm，NEX 1 次。52例患者均行多体素1H-MRS点解析频谱（point resolved spectroscopy，PRESS）序列，TR 2000 ms，TE 144 ms，NEX 1 次，FOV 24 cm×24  cm，层厚10 mm；波谱扫描野包括肿瘤组织及对侧正常脑组织。

3，多体素1H-MRS分析：将采集到的原始数据传送到工作站（SUN GE Adw 4.0），利用Functool软件进行后处理，将MRS的感兴趣容积（volume of interest，VOI）叠加在MR增强图像上。VOI放置标准为：

（1）肿瘤区，最高胆碱化合物（Cho）/肌酸（Cr）、Cho / N-乙酰门冬氨酸（NAA），增强T1WI（CE-T1WI）上呈对比增强实性区域或不增强、信号呈均匀实性区域，在T2WI 上呈异常信号影；

（2）正常脑组织，位于肿瘤对侧大脑半球，CE-T1WI及T2WI上正常，Cho/Cr、Cho/NAA 正常。MRS 的VOI大小为7.5 mm×7.5 mm或15.0 mm×15.0 mm。数据测量时，将感兴趣区设成平均值，在代谢图上直接获取各代谢产物NAA、Cho、Cr、乳酸（Lac）或脂质（Lip）峰下面积值。

4，统计学处理：将波谱数据输入SPSS10.0统计软件包后，分别计算出肿瘤实体区及正常对照侧脑组织Cho、NAA、Cr、Lip /Lac [ 由于技术原因，Lip与Lac不能分开，笔者将波谱横坐标某一区域187—221设为Lip与Lac的总峰下面积，统称Lip（Lac）] 。笔者参照世界卫生组织（WHO）2000年分类标准，将Ⅱ级列为低级别组，Ⅲ级、Ⅳ级为高级别组，采用两独立样本比较的秩和检验，α值取0.05，P<0.05为有统计学意义，计算出对肿瘤分级差异有统计学意义的代谢物及比值，比值临界值由受试者特性曲线（ROC）分析获得。根据此比值鉴别肿瘤级别。

5，2例肿瘤的常规MRI表现确定肿瘤级别诊断标准：肿瘤增强、不均匀性、瘤周水肿、坏死和（或）囊变、肿瘤边界是否清晰、出血、占位效应、流空效应等。在确定是否为低级别或高级别肿瘤时，由于肿瘤诊断明确，答案分为肯定不是、肯定是2级。

结果

1，病理分级: 52例神经上皮组织肿瘤中Ⅱ级29例（包括星形细胞瘤13例、少突胶质细胞瘤7例、少突-星形细胞瘤9例），Ⅲ级11例（包括间变星形细胞瘤7例、间变少突胶质细胞瘤2 例、间变少突-星形细胞瘤2例），Ⅳ级12例（胶质母细胞瘤11例、胶质肉瘤1例）。

2，波谱图像处理结果: 52例患者波谱数据经工作站处理后，Cho、Cr、NAA和Lip（Lac）的峰分别位于3.2、3.0、2.0、1.3/1.7 ppm（×10-6）附近。肿瘤区和正常对照侧的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr、Lip（Lac）/NAA 比值经配对比较的秩和检验，两者间差异均有统计学意义，P值均< 0.05。低级别（Ⅱ级）肿瘤组与高级别（Ⅲ级、Ⅳ级）肿瘤组各代谢物比值及比值间比较，Lip（Lac）/Cr、Lip（Lac）/ NAA、Lip（Lac）/Cho，Lip（Lac）在组间差异均有统计学意义，P 值均<0.05，4组值在高级别组、低级别组诊断界值及准确诊断指数r（r=敏感度+特异度-1）。本组52例中，肿瘤波谱曲线NAA峰呈下降趋势，Cho峰呈升高趋势。其中，37例患者的肿瘤区相对于正常对照侧Cho峰升高，43例患者的NAA峰呈下降趋势。Cho/NAA、Cho/Cr 低级别肿瘤分别为1.89 、1.49，高级别肿瘤为2.00，有升高趋势，但差异没有统计学意义。而且，随肿瘤恶性程度的升高，Lip（Lac）峰呈升高趋势；Lip（Lac）/Cr、Lip（Lac）/Cho、Lip（Lac）/NAA、Lip（Lac）在低级别组与高级别组间差异有统计学意义，并将低级别与高级别肿瘤临界值定为Lip（Lac）/Cr = 0.425。

3，常规MRI及1H-MRS诊断结果比较: 本组中分为1H-MRS组及MRI组，1H-MRS组将临界值≤0.425者定为低级别肿瘤，>0.425者定为高级别肿瘤。依据此标准，诊断Ⅱ 级肿瘤31例，Ⅲ级及Ⅳ级肿瘤21例，即Ⅱ级肿瘤误诊为高级别肿瘤1例，Ⅲ级肿瘤误诊为低级别肿瘤1 例，Ⅳ级肿瘤误诊为低级别肿瘤2例。MRI组，诊断Ⅱ级肿瘤27例、Ⅲ级10例、Ⅳ级15例，即将Ⅱ级肿瘤误诊为高级别5例，将Ⅲ级肿瘤误诊为低级别3例。敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）1H-MRS 组分别为87.0% 、96.6% 、95.2% 、90.3%，MRI组分别为87.0% 、82.8% 、80.0% 、88.9% 。

讨论

对颅内神经上皮肿瘤进行准确的病理分级是制定最佳治疗方案和评估预后的关键。如果患者被误诊为高级别肿瘤，将进行不必要的辅助治疗；如果患者被误诊为低级别肿瘤病，将会被保守治疗而延误有效治疗，导致发病率及病死率的提高。

颅内常见的神经上皮组织肿瘤分级方法存在局限性。如果活检标本不是取自最恶性部分或肿瘤未被完全切除时，组织病理学分级不精确，这是肿瘤不均质性及浸润性增殖的特性所造成的。虽然组织病理学分级通常依据肿瘤增强部位，但是在肿瘤边缘区域的血管网是肿瘤细胞沿血管周围间隙浸润的通道。最密集血管分布和恶性度区域可以位于所谓的肿瘤周围区域或肿瘤周围增强区域。

在常规MR图像上对高级别肿瘤进行分级并不精确，敏感度为55.1% ～83.3%。常规MR图像对比剂增强、占位效应和坏死是肿瘤分级的最重要的指标。然而，高级别神经上皮肿瘤由于轻度瘤周水肿，对比增强不明显，以及无坏死、无占位效应等，可被误诊为低级别肿瘤；相反，低级别肿瘤表现为瘤周水肿、对比增强及中心坏死、占位效应等，而被误诊为高级别肿瘤。常规MR图像上表现的对比剂强化，代表血脑屏障的破坏，通常与肿瘤级别有关。然而，单纯对比剂强化并不能精确判断肿瘤级别。Ginsberg等提出，未强化的幕上胶质瘤并不一定是低级别胶质瘤。在另外研究中，所有低级别胶质瘤表现为对比强化，而几乎20%的多形性胶质母细胞瘤未强化。

最近有学者应用多体素波谱成像（spectroscopy imaging，SI）及其代谢图，对整个肿瘤组织及周围正常脑组织进行代谢情况的评价，对确定肿瘤级别、引导活检、确定放射治疗范围及指导患者手术治疗具有重要的临床价值。

神经上皮组织肿瘤1H-MRS典型表现为Cho明显升高，NAA下降或消失，Cho/Cr比值升高，NAA/Cr比值下降，可出现Lip（Lac）峰。Taylor等研究认为，Cho/Cr可作为判定胶质瘤分级的一个重要指标。一方面恶性肿瘤中肿瘤细胞分裂增殖活动失控，细胞膜转换的增强，导致Cho峰升高；而另一方面Cr 峰的降低为Cho/Cr比值升高的又一因素。NAA主要存在于神经元内，它的含量下降提示正常神经元被肿瘤侵犯以及神经元功能受损。

Arnold等研究脑肿瘤，发现Ⅲ 级以上肿瘤NAA/Cho 比值下降，较Ⅱ 级以下肿瘤更显著，多数学者亦认为NAA/Cho 在Ⅲ级以上肿瘤下降更显著。

笔者在本研究中发现，1H-MRS在肿瘤分级中，Lip（Lac）峰随肿瘤恶性程度的升高而升高，有利于发现肿瘤向更高恶性度的转变。出现坏死是诊断高级别肿瘤的关键诊断标准，提示预后不良，Lip峰与肿瘤坏死的出现及数量明显相关，肿瘤级别和1H-MRS所见Lip峰相关，是肿瘤分级的可靠敏感指标，可以作为一种方便的判断肿瘤预后的非侵入性的标志物。理论上，Lip峰是由于在1.3 ppm处的脂肪酰基质子的亚甲基所致。有证据表明，这些Lip是由于细胞内或细胞外甘油三酯颗粒的残存。Lac为糖酵解的最终产物，正