脊柱关节病的临床与基础研究新进展

 以强直性脊柱炎（ＡＳ）为代表的脊柱关节病（ＳｐＡ）是我国青年男性常见、多发的炎性关节疾病，患病率高达１％～２％，病因与发病机制迄今不明。近年来，随着生物治疗手段的应用，患者的预后与生活质量明显改善。以下对ＡＣＲ第６７届年会ＡＳ与ＳｐＡ专题的主要内容作一简要介绍。

    临床基础研究

     寻找能客观反映病情活动性、对治疗及预后有评估和指导意义的血清学标记，一直是ＳｐＡ临床基础研究的热点。解放军总医院风湿科与美国洛杉矶加利福尼亚大学医学院合作，采用ｃＤＮＡ微阵列技术对９例ＳｐＡ患者滑膜活检组织的１２００个基因进行测定，并与１０名健康对照者进行比较。结果显示，ＳｐＡ患者基质金属蛋白酶３（ＭＭＰ－３）基因表达增高２００倍以上；采用酶联免疫吸附技术（ＥＬＩＳＡ）检测ＭＭＰ－３水平的结果显示，ＭＭＰ－３与ＡＳ患者的疾病活动性密切相关，高水平的ＭＭＰ－３与患者ＢＡＳＤＡＩ指数和血沉水平升高相关，提示ＭＭＰ－３可以作为患者对抗肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）治疗反应性的监测指标。

     Ｋａｎｅ等对１１０例银屑病关节炎（ＰｓＡ）患者的血沉（ＥＳＲ）、急性期Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、急性血清淀粉样蛋白（Ａ－ＳＡＡ）以及软骨寡核苷酸基质蛋白（ＣＯＭＰ）等指标进行观察，在采集血清的时间点，由２位放射学医师采用修订的Ｓｈａｒｐ方法，对患者的影像学改变包括端指（趾）间关节在内进行评分。结果显示，ＥＳＲ与临床关节积分、ＨＡＱ积分及ＤＡＳ积分相关，ＣＯＭＰ与ＥＳＲ、ＣＲＰ及Ａ－ＳＡＡ水平、Ｒｉｔｃｈｉｅ指数、关节肿胀数及ＤＡＳ相关，血清ＣＲＰ与影像学改变的相关性较ＥＳＲ更好，而ＡＳＡＡ与患者影像学积分无相关性，血清ＣＯＭＰ水平与关节的侵蚀程度高度相关。

     Ｋａｎｅ等还发现，甲氨蝶呤（ＭＴＸ）的治疗可以显著减少ＰｓＡ患者衬里下层Ｔ淋巴细胞和巨噬细胞浸润，减少衬里层巨噬细胞浸润，但治疗并不能使患者疾病的特征性改变（如血管增生等）得到改善。另外，白介素（ＩＬ）１５和ＩＬ－１８是ＰｓＡ患者滑膜组织炎症反应最重要的促炎因子。ＩＬ－１５与ＩＬ－１８通过增强Ｔ细胞的活化与聚集、中性粒细胞和单核巨噬细胞的活化以及血管形成来引起ＰｓＡ的滑膜炎症反应。ＭＴＸ改善ＰｓＡ患者的临床症状与其降低滑膜组织ＩＬ－１５及ＩＬ－１８的表达有关。

     德国的Ｋｕｉｐｅｒｓ等对ＳｐＡ患者外周关节炎滑膜组织、滑液中神经生长因子（ＮＧＦ）家族成员及其受体的表达和功能进行研究。结果显示，两种ＮＧＦ以及ＮＧＦ受体ｐ７５在ＳｐＡ外周关节炎中的作用不容忽视。Ｊｏｈｎｓｏｎ等对ａｎｋ、ａｎｋ和ＮＰＰＩ基因敲除鼠的Ｖａｎｉｎ－１Ｊ基因表达进行分析后发现，出现肌腱端骨硬化鼠的Ｖａｎｉｎ－１表达异常增高。Ｖａｎｉｎ可以刺激多潜能的基质细胞分化为软骨细胞并进一步形成骨赘，该结果为今后针对ＡＳ患者炎症后期间盘骨融合以及骨硬化的治疗提供了理论依据。

     美国学者Ｃｈａｐｐｅｌｌ比较了４４例ＨＬＡ－Ｂ２７阳性的ＡＳ患者以及１１例Ｂ２７阳性健康对照者和Ｂ２７阴性健康对照者血清中的１７种细胞因子的表达。结果显示，Ｂ２７阳性患者ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ及ＭＣＰ－１水平明显增高，Ｂ２７阳性健康对照组ＩＬ－８及ＩＦＮ－γ的水平较ＨＬＡ－Ｂ２７阴性健康对照组水平高，提示Ｂ２７阳性人群可能对ＡＳ易感。细胞因子表达的上调是ＡＳ的特征性改变，并可能与脊柱炎以及骶髂关节炎的发病有关。进一步的研究结果显示，细胞因子的水平与疾病活动性相关，因此，这组细胞因子可以作为判断ＡＳ疗效的指标，该研究结果也为生物制剂临床疗效的评价提供了理论依据。

    临床研究：新疗法与评价方法

     究竟哪种方法是最为合适的ＡＳ临床研究的评分方法？对于抗ＴＮＦ－α治疗是否可改善ＡＳ患者的影像学改变，目前有多种影像学评估方法。为比较这些方法的准确性，荷兰Ｗａｎｄｅｒｓ等对３个用于评估ＡＳ影像学改变的常用方法——ＢＡＳＲＩ、ＳＡＳＳＳ和修订的ＳＡＳＳＳ方法进行比较，采用ＯＭＥＲＣＴ方法研究其真实性、辨别能力（敏感性及可靠性）以及可行性。研究纳入１３３例患者，对患者４个不同时间点的影像学改变进行比较，４个不同时间点的影像学结果均由同一医师进行评估。结果显示，在这些方法中，修订的ＳＡＳＳＳ是评估ＡＳ患者影像学改变最客观的评估方法。

     纽约的Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ等将沙利度胺用于治疗１３例严重的糖皮质激素耐药的幼年特发性关节炎（ＪＩＡ）患者，剂量为（３～５） ｍｇ／ｋｇ／ｄ，在治疗６个月时，所有患者糖皮质激素的用量明显减少，血红蛋白、ＥＳＲ及关节肿胀数等指标均较治疗前明显改善，并一直维持至２４个月。将口服人免疫球蛋白（ＩｇＧ）用于治疗３～１６岁的ＪＩＡ患者，７７％的患者临床症状改善，并大大减少了激素的用量。

     抗ＴＮＦ－α单克隆抗体ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（３ ｍｇ／ｋｇ）与ＭＴＸ联合治疗ＪＩＡ安全有效。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ用于治疗幼年ＳｐＡ的滑膜炎以及肌腱端炎，可以明显改善患者的肌腱触痛以及关节肿胀数，对功能和血浆炎性指标的改善也非常明显。Ａｒｄｏｉｎ的一项研究表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗幼年反复慢性结膜炎的疗效显著，并且未见短期副作用。

     丹麦学者Ｈｅｔｌａｎｄ对ＳｐＡ以及ＲＡ患者在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗前后血浆血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）水平进行检测，结果显示，治疗效果反应好的患者其治疗后ＶＥＧＦ水平的下降更显著，ＳｐＡ患者在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗后，其ＶＥＧＦ水平甚至可以降至健康正常对照者的水平。该研究结果提示，血浆ＶＥＧＦ水平在监测疾病活动性以及判断疗效上具有重要作用。

     可溶性ＴＮＦ－α受体ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ可显著改善ＳｐＡ患者脊柱骨矿密度，但并不能显著改善髋关节骨矿密度。未经治疗的ＡＳ患者在接受抗ＴＮＦ－α治疗后，升高的血清软骨糖基化蛋白－３９水平逐渐下降。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＰｓＡ，可大大改善患者的生活质量。在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗后，ＡＳ患者血清ＭＭＰ－１、２及３均有不同程度的下降。