川芎嗪雾化吸入对COPD急性加重期患者肺动脉高压、血小板功能的影响

郑盛杰  戴勇（佛山市南海中医院　广东 佛山  528200）

【摘要】 目的  观察川芎嗪雾化吸入对慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期伴肺动脉高压(PAH)患者血小板功能的影响。方法  60例COPD急性加重期伴肺动脉高压患者随机分为治疗组和对照组。两组均予西医常规治疗，治疗组加用川芎嗪雾化吸入，检测两组病人治疗前、后肺动脉平均压(mPAP)、血小板聚集率(PAgT)、血小板α颗粒膜蛋白(GMP－140)、血栓素B2(TXB2)及6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的变化。结果  与治疗前及对照组比较，川芎嗪雾化吸入能明显降低mPAP，增加PAgT、6-keto-PGF1α含量，降低GMP－140、TXB2的含量。结论  川芎嗪雾化吸入能降低PAH，调节血小板功能可能是其作用机制之一。
【关键词】 川芎嗪  雾化吸入  肺动脉高压  血小板功能
 
　　肺动脉高压(PAH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)发展成为肺源性心脏病(肺心病)的关键环节，PAH的形成及其严重程度直接影响着COPD和肺心病的病程及预后。PAH的发病机制相当复杂。现代研究证实，COPD患者体内血小板被激活后，不仅可以导致小动脉血栓形成，而且可以促进一些缩血管的因子释放，两者共同参与肺动脉高压的形成和发展。因此，探索能抑制血小板活化的药物将是防治COPD肺动脉高压的重要手段之一。川芎嗪为中药川芎的提取物，在临床上治疗COPD取得了良好的效果，雾化吸入可以将药物直接作用于支气管的病变部位，与口服法相比具有用药量少、见效快、副作用少等优点，已成为临床主要治疗手段之一。目前应用药物雾化吸入治疗PAH的报道不多。我们观察雾化吸入川芎嗪对COPD急性加重期患者PAH的影响，并探讨其可能的作用机制。

1 临床资料
　　1.1 一般资料  选择COPD合并PAH住院患者60例，男性37例，女性23例。年龄60～85(平均71±7.5)岁。随机分为两组：治疗组30例，男18例，女12例，年龄60～83(平均71±7.0)岁；对照组30例，男19例，女11例，年龄62～85(平均72±7.5)岁，在年龄和性别上两组无显著性差异(P<0.05)。
　　1.2 诊断标准  参照慢性阻塞性肺疾病诊治指南（见中华结核和呼吸杂志，2002；25（8）：453拟定的诊断及分级标准）[1]和1989年全国第三届肺心病心功能学术会议推荐的肺动脉高压诊断标准[2]制定。
　　1.3 纳入标准  所观察患者必须同时符合以下标准:①符合COPD急性加重期的诊断；②超声多普勒检查肺动脉平均压符合诊断标准者。
　　1.4 排除标准
　　①经检查证实由肿瘤、结核、真菌等因素所致的咳喘患者；②合并其他严重的心肺疾患、内分泌疾病、自身免疫病或慢性消耗性疾病；③合并有肝、肾和造血系统等严重原发病及精神病者；④在治疗过程中及治疗前使用过潘生丁、肝素等影响血小板功能的药物。

2 研究方法
　　2.1治疗方法  对照组给予常规西药治疗，即积极抗感染、持续低流量吸氧、改善通气、纠正水、电解质失衡等综合治疗；治疗组在常规治疗的基础上给予川芎嗪40 mg加入生理盐水30 ml雾化吸入，2次/d，14 d为1个疗程。治疗过程中病人停用其他有明确降低肺动脉高压作用的中西药物。观察1个疗程。
　　2.2观察指标  所有患者在入院时及用药2周后采肘静脉血5 ml，测量以下指标：①肺动脉平均压(mPAP)：肺动脉压力:超声多普勒血流频谱法无创测量(东芝3802型彩色超声诊断仪)，肺动脉平均压计算公式[3]mPAP(肺动脉平均压)=21.7PEP/ACT(右室射血前期/加速时间)+2。②血小板聚集率(PAgT)：采用Born比浊法，加入ADP(Fluka公司产品)作为诱导剂(浓度5μmol/L)，在SPA－3型血小板聚集仪上测定聚集率(%)。③GMP－140：肘静脉血2ml，加入2%EDTA-Na2抗凝，标本以40C，3 000r/min离心15 min，取上层血浆置-20℃保存，2个月内行GMP-140放免检测，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，结果以μg/L表示。④TXB2和6-keto-PGF1αα：肘静脉采血3ml注入抗凝剂的塑料试管内，立即混匀于40C，1 500r/min离心15min，取上层血浆存-20℃，供测定TXB2和6-Keto-PGF1α用。血浆TXB2和6-keto-PGF1α含量采用博士德生物工程有限公司的同批试剂盒检测，结果均以ng/L表示。
　　2.3统计学处理  应用SPSS10.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差( ±S)表示，统计学分析用t检验。

2 结果
　　2.1 各组治疗前后mPAP变化结果

   　　　　　

　　2.2 各组治疗前后PagT、GMP－140、TXB2、6-keto-PGF1α变化结果

 　　　　　

3 讨论
　　COPD患者存在着高凝状态，持续的肺部微小血栓形成是导致及加重PAH的一个重要原因4－5]。PAH是COPD发展至肺心病的关键病理环节。阐明肺动脉高压的形成机制，并寻求理想的降低肺动脉高压的方法，一直是防治COPD、肺心病的重要研究课题[6]。川芎嗪目前已作为心脑血管疾病的常规用药。我们在此基础上，应用雾化吸入的方法进一步观察川芎嗪对PAH的影响，本研究结果显示：雾化吸入川芎嗪能明显降低COPD患者mPAP。
　　COPD患者体内血小板被激活后，不仅可以导致小动脉血栓形成，而且可以促进一些缩血管的因子释放，两者共同参与肺动脉高压的形成和发展。因此，探索能抑制血小板活化的药物将是防治COPD肺动脉高压的重要手段之一。GMP-140是存在于血小板α颗粒膜上的膜糖蛋白。GMP-140具有介导活化的血小板或内皮细胞与不同类型的细胞相互粘附等功能，且在启动和扩大血栓形成过程中具有重要意义[7]。因此，测定血浆GMP-140可反映血小板在体内活化情况。本研究发现，雾化吸入川芎嗪后，患者的GMP-140较治疗前明显降低，且与对照组比较亦有显著差异，说明雾化吸入川芎嗪能明显抑制血小板的活化。
　　TXA2和PGI2两者的生物活性相反，前者具有极强的收缩血管、支气管和促血小板凝集作用，而后者是目前所知的最强的扩血管和抑制血小板聚集的物质。正常情况下，TXA2和PGI2处于平稳状态，以调节血小板的功能，对保持肺循环的低压状态具有重要意义[8－9]。各种原因引起血管内皮损伤，肺血管壁合成分泌PGI2发生障碍，使TXA2- PGI2平衡失调，其结果增加肺血管床的张力和肺循环阻力，诱导血小板聚集和血栓形成，导致肺循环的机械性阻塞，使肺动脉压升高。TXA2和PGI2半衰期短、性质不稳定，两者分泌后便迅速代谢为TXB2和6-keto-PGF1α，因TXB2和6-keto-PGF1α性质稳定，所以通常通过测定TXB2和6-keto-PGF1α的变化来反映TXA2和PGI2的变化情况。罗蓉[10]等研究发现，伴PAH的CODP患者血浆TXB2含量明显增高，6-keto-PGF1α含量显著下降，与正常人和不伴PAH的COPD患者相比有显著差异。本研究证实，雾化吸入川芎嗪能不仅降低TXB2含量，且能增加6-keto-PGF1α含量，进而调节TXB2/6-keto-PGF1α平衡的作用，具有抑制血小板功能。
　　因此，对于COPD急性加重期并PAH的治疗，除常规治疗外，加用川芎嗪雾化吸入能明显抑制血小板功能，改善肺循环，降低肺动脉压。

参考文献
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[8]  Viinikka L，et al．Measurement of thromboxane B2 in human plasma or serum by radioimmunoassay[J]．Prostaglandins，2001，20:759－763.
[9]  Norbert FV，et al．Release of vasodilator prostacyclin，PGI2 from isolated rat lung during vasoconstriction[J]．Cir Res，2002，48:207－210.
[10] 罗蓉，李卓成，张敏．COPD患者血浆TXB2和6-Keto-PGF1α含量变化及其与肺动脉高压的关系[J]．放射免疫学杂志，2004，17(3):187－189.