结核杆菌耐药性的新线索

研究人员业已鉴定清楚结核杆菌对于抗结核药PA-824和其它硝基咪唑-噁嗪(nitroimidazo-oxazine)类药物产生耐药的代谢途径。

PA-824 是 一种“前体药物”，它必须经过机体代谢后方能成为活性形式。[美国] 国家过敏性和感染性疾病学会 (毕士大，马里兰州，美国：www.niaid.nih.gov) 的研究人员研究了PA-824在结核杆菌内活化的分子通路并且试图解释对该细菌如何产生耐药性。

早期的数据显示耐药性源于一个特定的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(FGD1) 或其脱氮黄素辅助因子 F420 的丢失，而它们的作用就是在这类药物的还原反应中提供电子。研究人员从验证这一资料开始，他们发现如果结核杆菌对 PA-824这类药物敏感，则FGD1 和 F420 是必需的，活化过程还需要另外一些与药物直接作用的辅助蛋白质。

为了定位这些蛋白质，研究人员研究了对 PA-824 敏感的且保留有 FGD1 和 F420 的结核菌株M tb。为了快速地扫描这些变异细菌的整个基因组，他们使用了一种特别改良的基于微阵列的技术，即由NimbleGen系统发展公司(麦迪逊，威斯康辛州，美国；www.nimblegen.com)开发的被称为比较基因组测序的技术。

在 2005 年12月 30 日出版的《[美国]国家科学院院刊》在线版的结果主要集中于抗 PA-824-的4个突变菌株。其中2个菌株缺乏一种特异的蛋白质，而剩下的2个菌株通过一个突变使得该蛋白不能和药物结合，从而获得了对 PA-824明显的耐药性。

发现一个与药物作用的特定蛋白质将使我们以一种比较有效的形式进行开发。该文的资深作者、[美国]国家过敏性和感染性疾病学会资深研究员Clifton Barry III博士说：“因为我们不知道M tb中哪一个蛋白质是 PA-824 作用的目标，所以先前我们象没头苍蝇一样试图以一种合理方式优化 PA-824”。

[美国]国家过敏性和感染性疾病学会 >>www.niaid.nih.gov