麻省总医院肿瘤外科医学博士Howard Kaufman：结合三种治疗策略可以显著改善黑素瘤疗效

黑色素瘤是一种恶性程度较高的皮肤肿瘤，由于中国黑色素瘤发病位置以肢端居多，很容易被忽视，所以大部分患者发现时已是晚期。2018年8月，北京大学肿瘤医院和中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会黑色素专家委员会根据近几年统计数据发现，中国黑色素瘤检出率正在以每年两万例的新发病例增加， 成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种。根据全球临床研究数据，传统治疗的有效率仅为9%。在黑色素瘤靶向药维莫非尼引进中国后，将治疗有效率提高到57%。但一旦肿瘤发生转移，患者的五年生存率仍然极低。

麻省总医院研究团队近期在针对黑色素瘤的治疗中取得最新进展，在细胞和动物实验中，研究人员发现将分子靶向治疗、免疫检查点阻断和肿瘤靶向病毒这三种恶性黑色素瘤先进治疗策略相结合可以显著改善预后。该项研究最近发表在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

研究团队在研究中发现，联合使用溶瘤病毒T-VEC与MEK抑制剂可显著增强治疗反应和肿瘤细胞杀伤，在该方案中加入PD-1阻滞剂可进一步改善治疗反应。研究中所用到的三种药剂都已获得FDA批准，因此采用这三种药剂做研究是可靠的。并且基于在细胞及动物实验中取得的研究成果，三药联用的方案完全可以被应用于临床试验。

由于约一半的黑素瘤是由BRAF基因突变驱动，所以采用抑制BRAF或MEK（同一通路中的另一个基因）的药物能显著改善许多患者预后，但经常会出现耐药性，特别是当几种BRAF/MEK抑制剂联合使用时。瞄准PD-1这类阻止免疫系统攻击肿瘤分子的免疫检查点抑制剂，也可显著改善疗效，但联用检查点抑制剂可能具有毒性。另一种指导免疫应答抵抗癌症的方式是用利用溶瘤病毒直接感染和杀死肿瘤细胞并激活先天性和适应性免疫。该病毒是第一个，且为目前唯一一个获得FDA批准的用于治疗黑素瘤的病毒。

在整个研究过程中，团队成员首先对BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）与T-VEC在人黑素瘤细胞系和黑素瘤小鼠模型中的作用进行分析。虽然这种组合会导致BRAF突变细胞系中细胞杀伤增加，但研究人员惊讶地发现，将T-VEC与MEK抑制剂曲美替尼（trametinib，最初用作对照）相结合，可增加BRAF突变和未突变黑素瘤细胞系的细胞死亡率。随后，这一发现在黑素瘤免疫活性小鼠身上得到验证，并确定几个潜在机制，包括其对细胞毒性CD8 + T细胞和一组树突细胞的依赖以及以PD-1和PD-L1表达增加为特征的炎症反应的产生。在上述研究取得成功的基础上，研究人员将T-VEC、曲美替尼和PD-1靶向单克隆抗体三联，成功根除了黑色素瘤小鼠体内更大的肿瘤。

总体而言，单独使用T-VEC或MEK抑制剂曲美替尼在约20％的动物中产生治疗反应，将两者联合使用可将反应率提升至50％，而三联疗法可提高至将近100％。此外，研究人员还尝试在结肠癌小鼠模型中行二联和三联治疗，并得出到相似的结论 ——将T-VEC与曲美替尼或抗PD-1相结合使用，小鼠存活率显著提高，而三联组合则完全根除了所有治疗小鼠的肿瘤。

虽然该实验效果背后的机制仍然尚不清楚，例如，为何缺乏BRAF突变的肿瘤的反应会得到改善？研究人员从结果中初步推测可能与T-VEC和曲美替尼之间的相互作用有关系，但仍需进一步研究。此外，结肠癌小鼠试验的数据表明，这种三联疗法不仅适用于黑色素瘤治疗，也可能对其它类型癌症产生帮助，但具体情况还需通过临床试验进行验证。

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哈佛大学医学院附属麻省总医院 (MGH) 建立于1811年，是哈佛大学最早、规模最大的教学医院。麻省总医院以及其研究所拥有美国最大型的以医院为基础的研究项目，每年研究经费达到8亿美元，并与多个主要研究中心合作，包括艾滋病、心血管研究、癌症、计算及整合生物学、皮肤生物学、人类遗传学、医学影像学、神经退行性疾病、再生医学，繁殖生物学，系统生物学，光医学和移植生物学。麻省医院荣登自然(Nature) 出版集团发表的自然指数 (Nature Index, NI) 2015年医疗健康组织榜首，并获得2015年福斯特·麦克高社区服务优秀奖。2016年8月，再次荣登US News“美国最佳医院”排行榜单。