【CSCO回顾】潘宏铭教授：数免疫“胃”来，还看中国！

随着今年CSCO大会上一个个亮眼数据的公布，CSCO“立足中国，拥抱创新”这一初衷也得到了充分诠释。此次大会迎来破解“中国难题”的好消息 —— 胃癌免疫治疗中国实践报佳绩。ATTRACTION-2研究中国台湾地区人群亚组分析详细结果证明，纳武利尤单抗可为中国晚期胃癌或胃食管连接癌患者带来显著的三线及后线治疗生存获益。会议期间，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长潘宏铭教授针对该结果进行深度解析。

专家简介

潘宏铭 教授 
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 副院长
教授、博导、博士后合作导师
肿瘤内科主任，主任医师
国家新药审评专家
卫健委合理用药专家委员会委员
卫健委胃癌诊治规范制定专家
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会候任主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国肿瘤营养治疗专家委员会主任委员
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任

ATTRACTION-2研究中国台湾地区亚组数据显示，纳武利尤单抗的疗效和安全性结果与整体人群数据基本一致。与安慰剂组相较，纳武利尤单抗组实现了长期生存“质”的飞跃：

• 纳武利尤单抗组相较安慰剂组，1年与2年生存率分别为20% VS 0%与10% VS 0%；

• 纳武利尤单抗组中位总生存期为5.06个月，安慰剂组为4.11个月；

• 值得一提的是，纳武利尤单抗组相比安慰剂组的总生存期风险比为0.49，即降低51%死亡风险。

历经多年探索，终于“胃”来已来。潘宏铭教授在采访中指出，今年4月，新版CSCO胃癌诊疗指南提升了对PD-1抑制剂的推荐等级，这并非易事，ATTRACTION-2研究在其中有着重要的贡献。中国台湾和中国大陆同根同种、血浓于水，基于该研究中的中国台湾地区亚组研究结果，希望用于胃癌三线治疗的免疫治疗药物能够尽快获批，为更多胃癌患者带来福音。

力解中国难题 深挖中国数据

胃癌在中国发病率高、疾病分期晚、且治疗手段有限，治疗需求远未被满足。

正因如此，免疫治疗表现出的中国人群生存获益才显得尤为重要。在针对亚洲胃癌患者进行的III期多中心ATTRACTION-2研究中，来自日本、韩国与中国台湾的493位既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者接受纳武利尤单抗单药治疗，以长期生存获益结果证实了免疫治疗的有效性。

此次亚组分析结果则进一步明确了免疫治疗给中国晚期胃或胃食管结合部癌患者带来的生存获益。47位以2：1比例随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗的中国台湾地区人群亚组治疗情况显示：

• 纳武利尤单抗组与安慰剂组中位生存期分别为5.06个月和4.11个月；

• 与安慰剂组相比，纳武利尤单抗组死亡风险下降51%（HR=0.49，95%CI （0.24-0.99），p=0.0222 ）；

• 纳武利尤单抗组与安慰剂组1年OS率为20%与0％；

• 纳武利尤单抗组2年OS率仍有10％，可见纳武利尤单抗针对有效人群体现出了免疫治疗独特的“生存拖尾”效应 。

ATTRACTION-2研究中国台湾人群OS数据

在肿瘤缓解方面，纳武利尤单抗治疗达到12.5%的客观缓解率（ORR），其中包含1例（4.2%）完全缓解（CR）、2例（8.3%）部分缓解（PR），而安慰剂组的ORR为0%。两组的疾病控制率（DCR）分别为41.7%和27.3%1，与总体数据基本一致。此外，就肿瘤负荷情况而言，纳武利尤单抗组有达31.6%的患者肿瘤负荷较基线时减少≥30%1，而安慰剂组这一数值为0。

安全性方面，中国台湾地区亚组数据与整体人群数据基本相符，3-4级严重治疗相关不良事件比率较低（12.5%）1，整体可控可管理。

一载免疫起航 二载续写辉煌

早在本次中国台湾人群的数据报告之前，这项始于2014年的晚期胃癌免疫治疗“破冰”研究就已经实现了多个突破。

2017年，ATTRACTION-2研究1年随访结果公布，纳武利尤单抗用于三线及后线晚期胃癌及胃食管结合部癌治疗的有效性得以证实，死亡风险降低37%，1年生存率提高2倍（26.2% vs 10.9%），ORR（11% vs 0%）及中位OS（5.3个月 vs 4.1个月） 较安慰剂均有明显改善；且在纳武利尤单抗治疗有效的患者中，中位缓解持续时间长达9.53个月2。而在安全性方面，整体不良事件发生率在可控范围内，严重治疗相关不良事件发生率较低。基于此项研究结果，胃癌免疫治疗发展正式“起航”。

2018年ATTRACTION-2研究随访结果更新，纳武利尤单抗2年OS率达安慰剂组的3倍（10.6% vs 3.2%）。更值得注意的是，2年随访发现，纳武利尤单抗组中出现了3例CR患者，其中2例患者经检测为微卫星稳定（MSS）性胃癌患者；进一步分析纳武利尤单抗治疗CR与PR患者亚组数据，中位OS为26.61个月，1年OS率达87.1%，2年OS率亦达61.3% 。而换另一角度来看，纳武利尤单抗组中生存期超过2年的患者中有65.5%（19/29）获得CR或PR。可以看出，纳武利尤单抗用于晚期胃癌治疗的有效性与生存获益毋庸置疑，尤其在有效应答的患者中，甚至可取得高比率的肿瘤缓解与长期生存。

ATTRACTION-2研究2年随访CR+PR患者OS数据

除此之外，2年随访数据也证实了纳武利尤单抗治疗的安全性。试验组治疗相关不良事件大多在前3个月内出现，多为皮肤反应和胃肠道等轻度副反应，后续不良事件发生率较低，且无新的治疗相关不良事件发生。

基于该研究结果，纳武利尤单抗成为全球首个获批胃癌适应症的免疫肿瘤治疗药物。诚然，作为高度异质性空腔脏器癌症的创新治疗手段，胃癌的免疫治疗发展起步较晚；而开拓性探索研究ATTRACTION-2从三线以及后线治疗出发，奠定了PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的良好基础，更推进了胃癌免疫治疗研究的全面繁荣壮大。

精准联合共书未来 更多突破始自东方

目光回到中国，以ATTRACTION-2研究领衔的胃癌免疫治疗关键性数据为依据，在2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗新版指南中，免疫治疗的更新成为最大亮点之一：单药PD-1抑制剂的推荐由Ⅲ级提升为Ⅱ级，证据级别升为1B类。随着中国人群数据的公布，未来，在我国晚期胃癌治疗的困境中，纳武利尤单抗有望“狂澜力挽”，在生存获益上取得新突破。

从东方到西方，从后线到前线，从单药到联合，纳武利尤单抗的胃癌探索一路稳扎稳打。自ATTRACTION-2研究“点燃”免疫治疗在胃癌领域的“星星之火”，并一举奠定了免疫治疗用于亚洲晚期胃癌患者治疗的地位之后，CheckMate-032研究实现了胃癌免疫治疗在欧美人群中的疗效探索，更开启了免疫联合免疫方案在晚期胃癌领域的可行性探索，纳武利尤单抗单药及免疫联合方案在胃癌二线治疗的疗效已被初步证实，并显示了能够推向更前阶段治疗的潜力。如今，包含中国人群样本的一线探索也正在进行中。

今年，CSCO大会的主题为“创新精准研究 探索智慧医疗”。而推进肿瘤标记物筛选，精选合适人群提高疗效，同样也是胃癌免疫治疗未来发展的另一大主流方向。在目前常用的PD-L1、MSI-H/dMMR、EBV指标之外，潘宏铭教授还提到，近期中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头研究发现，TMB（POLE或POLD1）是晚期胃癌患者接受PD-1抑制剂治疗的潜在疗效预测标志物，其比PD-L1表达更能有效地区分生存获益人群，这为未来晚期胃癌免疫治疗临床研究的设计及临床上选择可能从免疫治疗获益的胃癌患者提供了重要依据。

事实上，目前放眼世界各大指南所纳入的中国元素，在肿瘤领域仅占到1% 。随着免疫肿瘤治疗在消化道癌症领域的深入，从肝癌CheckMate -040研究到胃癌ATTRACTION-2研究中国人群亚组数据的先后披露并展现生存希望，到基于中国人群获益的免疫治疗生物标记物的研究突破，日后国际肿瘤治疗舞台上的中国特色将逐步提升与发展。而更多的前沿发现也有望始于东方，以“对症下药”率先破解中国“难题”。

*目前，纳武利尤单抗尚未在中国获批胃癌适应证。

参考文献

[1] Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwaness Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting.

[2] Kang Y K , Boku N , Satoh T , et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet (London, England), 2017, 390(10111):2461.

[3] SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.

[4] 詹启敏，迈向精准医学，“达沃斯世界经济论坛”主旨报告，2018