肿瘤抑制剂Maspin对组蛋白脱乙酰基酶的内源性抑制

    Maspin是一种noninhibitory丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有多种肿瘤抑制效应。Maspin的表达通常与分化较好的表型、较好的肿瘤预后以及良好的药物敏感性相关，而且与此结果一致的是，Maspin也与Bax 和p21(WAF1/CIP1)的表达增高相关。组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)是组蛋白脱乙酰基作用的主要作用酶，在一项yeast two-hybrid screening中显示与maspin具有交互作用。为进一步确定maspin/HDAC1的交互作用，研究者在人前列腺组织、前列腺癌细胞株中进行了试验，发现了一系列证据表明maspin 对HDAC1的抑制效应是通过直接的胞核及胞浆中分子间相互作用实现的，且内源性表达的maspin及纯化的maspin均可抑制HDAC1；相反，PC3细胞中的maspin siRNA静息子可以提高HDAC活性；相应地，maspin转染地DU145细胞也可以增加HDAC1 目标基因Bax、细胞角蛋白18 (CK18及 p21(WAF1/CIP1)的表达，而maspin siRNA减低PC3细胞中CK18 的表达。Maspin对HDAC1 的影响与细胞毒性HDAC 抑制剂M344的敏感性增高有关，有趣的是，maspin/HDAC1复合体中也可见谷胱甘肽S-转移酶(GST, 另一种maspin 配体)，而且，截去COOH-末端的maspin突变体只能与HDAC1结合，而不能与GST结合，该突变体不能提高组蛋白脱乙酰基作用。尽管HDACs特别是高表达的HDAC1已成为有希望的癌症干预的治疗靶标，但上述研究提出了一种新的假设，Maspin对HDAC1的内源性抑制与谷胱甘肽为基础的蛋白质修饰相关，这也为将来开发出特异性HDAC1靶器官策略提供新的发展方向。 /**/