肿瘤的热化疗--现状和前景

一、背景

 

肿瘤的药物治疗，简称化疗，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。随着恶性肿瘤发病率的升高，在世界范围内，相关领域的研究十分活跃。新药的涌现和化疗方案的规范及完善，使肿瘤患者的生存率和生存时间都得到了一定程度的改善。某些肿瘤，例如何杰金氏淋巴瘤、睾丸精原细胞癌，通过正确的化疗有可能被治愈；……

 

然而，和外科手术、放射治疗一样，肿瘤化疗同样有自己的局限性。例如：药物的毒副作用大，免疫抑制，肿瘤细胞原发和/或继发性耐药，等等。其中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因。研究发现，肿瘤对化疗耐药的机制很复杂，其中包括：1、肿瘤细胞内化疗药物浓度降低。2、细胞内DNA损伤的修复增加。3、细胞内化疗药物代谢解毒增加。4、靶基因的突变和扩增，等等。

 

肿瘤热疗是指用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤的一种方法。现代肿瘤热疗学研究于20世纪60年代初开始活跃起来，并取得了许多突破性的进展。近几十年，科学家们利用各种细胞和动物模型来探索、研究热效应治疗肿瘤的原理和方法，为肿瘤热疗学建立细胞和分子生物学基础；同时通过动物和临床实验寻找最佳的治疗条件和治疗方案。

 

随着对热疗治疗肿瘤机理研究的不断深入，人们逐渐能从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响，从而对热效应治疗肿瘤的现象作出科学的解释。大量体外实验和临床资料显示，热疗对于化疗、放疗和手术等肿瘤治疗手段具有增效和补充作用。加之在肿瘤治疗领域里多学科综合性治疗的发展趋势，肿瘤热疗近年来发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤辅助治疗手段。

 

目前已经发现，热疗治疗恶性肿瘤的原理主要包括：1、诱导肿瘤细胞凋亡，直接杀伤肿瘤细胞。2、增强化疗疗效。3、增强放疗疗效。4、增强人体的免疫功能。对于全身热疗来说，全身加温还能抑制肿瘤血管形成和转移倾向，以及具有骨髓保护作用。其中，热疗增强化疗药物疗效的特性最为人们所关注，因而相关领域的研究也相对广泛和深入。

 

实验表明，热作用可以通过以下途径增强化疗药物的细胞毒性：1、高温改变肿瘤细胞膜的通透性，使药物易于进入瘤细胞，提高细胞内药物浓度。2、促进药物与靶点（如DNA）的化学（加合）反应，提高药效。3、抑制癌细胞对化疗药引起的基因损伤的修复。4、热作用抑制肿瘤细胞P－糖蛋白（P-gp）相关基因的表达及其蛋白质合成，逆转和减少肿瘤细胞耐药性的发生。

 

由于热化疗不但能够提高肿瘤化学治疗的疗效，还能够逆转肿瘤细胞对化疗的耐药性，克服常规化疗存在的一些不足，为出现耐药或全身转移的晚期肿瘤患者提供解救方法，所以，加强相关领域的研究具有十分重要的意义。

 

二、热作用增强化疗药的细胞毒性作用

根据描述温度与化学反应速率关系的阿仑尼乌斯 (Arrhenius) 公式，加温有利于化疗药与生物分子的化学反应，从而增加化疗药物的细胞毒性作用。化疗药的这种特性，被称为热增强效应。这种特性在烷化剂、铂类制剂中体现得尤为突出；一些抗生素类和抗代谢药物亦具有热增强效应。然而，由于不同药物药理作用的分子机制不同，部分药物，如长春硷和紫杉醇类，药物的细胞毒性在37～45℃之间无变化。新近的实验表明，在加热条件下，一些低成本和常用抗肿瘤的药物，例如马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂，其细胞毒性有较明显地提高，而且对不同病理类型的肿瘤细胞株均有杀伤作用^[1]。

          

 

药物的热增强效应可以用热增强比（TER）来表示，TER是指热化疗条件下细胞生存曲线的斜率与37℃（正常体温）条件下化疗细胞生存曲线的斜率之比。下表列出了几种常用化疗药物的热增强比。

 

表：几种药物在治疗不同的动物肿瘤模型时的热增强比^[4]（TER）

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