奥沙利铂与方克联合方案治疗进展期结直肠癌的随机对照研究

刘凌翔 刘平 黄普文 殷咏梅 王榕生 穆庆霞 卢凯华 束永前 （南京医科大学第一附属医院 210029）

【摘要】 目的　比较奥沙利铂（L-OHP）、亚叶酸钙（LV）联合替加氟注射液与FOLFOX4方案（L-OHP、LV联合静脉维持氟脲嘧啶）治疗进展期结直肠癌的疗效和毒副作用。方法  将病理检查确诊的60例进展期结直肠癌患者随机分成两组，L-OHP、LV联合替加氟注射液组（A组）30例，L-OHP、LV联合5-FU组（B组）30例。 结果　A组总有效率为39.3%，中位生存期 11.6个月，中位无进展生存期9.5个月。B组有效率为48.1%，中位生存期12.1个月，中位无进展生存期9.4个月。两组间无显著差异（P>0.05）。A组治疗期间的PS评分高于B组（P<0.001）。两组毒副作用未见明显差异。结论   奥沙利铂、亚叶酸钙联合替加氟注射液与FOLFOX4方案治疗进展期结直肠癌，疗效和毒性相似。应用前者，患者生活质量较高，值得进一步研究。
【关键词】　结直肠癌  奥沙利铂  替加氟注射液
Tegafur combined with  oxaliplatin for  advanced  colorectal  cancer： a  randomized  controlled  study
LIU Ling-xiang, LIU Ping, HUANG Pu-wen, et al. Cancer Biotherapy Center,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210029 China.
【Abstract】Objective   To determine the activity and side-effect of tegarfur injection combined with L-OHP and 5-FU, comparing with FOLFOX4 as the therapy for advanced colorectal cancer . Methods  60 patient  s, proved pathologically, were divided into 2 groups at random. Group A received the intravenous adminis  tration of tegafur， leucovorin and L-OHP. FOLFOX4 was applied in the group B. Results   The response rate was 39.3% in the group A,  while median time to progression was 9.5 months with median survival time of 11.6 months. In the group B, the response rate was 48.1% and median time to progression was 9.4 months with median survival time of 12.1 months. No significant differences were found between treatme nt arms in curative effect, survival time and side effect. (P>0.05). With respect to QOL, the group A acguved higher PS than B during treatment. (P<0.001).  Conclusion  The intravenous administration of tegafur, leucovorin and L-OHP is a well-tolerated,  effective, and feasible schedule for advanced colorectal cancer that yields comparable efficacy and side effect compared with FOLFOX4.  Meanwhile,  the former improv es their  QOL  when treated with chemotherapy.  So prospective trials are warranted to be worth.
【Key Words】 Colorectal cancer；Oxaliplatin；Tegafur injection 
 
　　进展期结直肠癌主要治疗手段为化疗。2005年美国NCCN指南中一、二和三线方案均将FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸钙和静脉维持氟脲嘧啶）作为推荐方案之一[1]。 近年来，有作者以氟脲嘧啶（5-FU）衍生物代替静脉维持5-FU，取得了较好疗效[2]。但两组方案的随机对照临床研究尚未见深入报道。
　　我中心自2002年11月起，将60例进展期结直肠癌患者应用随机数字编号法分成2组，分别采用奥沙利铂（L-OHP）、亚叶酸钙（LV）联合替加氟注射液（商品名：方克）与FOLFOX4方案（L-OHP、LV联合静脉维持5-FU）治疗进展期结直肠癌，观察临床疗效和毒性反应，现报告如下。

1 材料与方法
　　1.1 一般资料
　　　　1.1.1 入组标准 经病理学诊断的结直肠癌；年龄18～70岁，Karnof -sky评分≥60分，预计生存期＞3个月；心、肝、肾功能及血象正常；复治患者均未用过奥沙利铂和氟脲嘧啶；未手术者确诊后即开始化疗，手术切除的患者在术后3～4周内开始化疗；有可测量的临床和CT观察指标；按照完全随机化设计分为A组（奥沙利铂、亚叶酸钙联合替加氟注射液）和B组（奥沙利铂、亚叶酸钙联合静脉维持氟脲嘧啶）。
　　　　1.1.2 入组情况
　　　　A组：30例，其中男性22例，女性8例，男女之比为2.75：1。年龄26～64岁，中位年龄51岁。卡氏评分(68.33±7.91)分。其中管状腺癌15例，乳头状腺癌12例，未分化癌2例，腺鳞癌1例。结肠癌19例，直肠癌11例。肝转移11例，腹腔淋巴结转移8例，腹水17例。曾行根治性手术者9例，姑息性手术者12例，远处转移而不能手术者9例。初治8例，复治22例。临床分期采用UICC结直肠癌TNM分期，Ⅲ期10例，Ⅳ期20例。可评价疗效28例，可评价毒性作用29例。
　　　　B组：30例，其中男23例，女7例，男女之比为3.29：1。年龄28～67岁，中位年龄48岁。卡氏评分(69.0±7.59)分。管状腺癌18例，乳头状腺癌11例，未分化癌1例。结肠癌20例，直肠癌10例。肝转移10例，卵巢转移1例，腹腔淋巴结转移9例，腹水15例。曾行根治性手术者8例，姑息手术者11例，远处转移而不能手术者11例。初治7例，复治23例。临床分期采用UICC结直肠癌TNM分期，Ⅲ期9例，Ⅳ期21例。可评价疗效27例，可评价毒性反应28例。

　　1.2 化疗方案
　　　　A组：奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞制药）130 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙100 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml静脉点滴2 h，第1～5天；替加氟注射液（方克，山东齐鲁制药）800 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注3 h，第1～5天。每3周重复。21天为1个化疗周期。
　　　　B组：FOLFOX4方案。奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞制药）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注2h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml静滴2 h，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m²静脉推注，然后氟尿嘧啶 600 mg/m² 22 h静脉维持, 第1、2天。每2周重复，28天为1个化疗周期。
　　　　常规补液、止吐等治疗，监测患者心肝肾功能等。至少治疗2个周期。

　　1.3 疗效评定  按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)。无进展生存期（PFS）：化疗后疾病无进展的时间。生存期：从化疗开始至死亡或末次随访的时间。生活质量评价（QOL）以一般状况评分（PS）表达，以卡氏评分（KPS）为量表。
　　1.4 不良反应评定　毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性分度(0～Ⅳ度)标准进行评估。
　　1.5 统计学处理  客观疗效、生活质量和毒副作用采用统计软件STATA 7.0检验，P＜0.05者有统计学意义。

2 结果
　　2.1 客观近期疗效 
　　每例患者至少完成2个周期的化疗后， 随访观察，进行CT扫描及B超检查等以评价疗效。60例患者共化疗191个周期，平均每例化疗3.18个周期。A组可评价客观疗效28例，共98个周期，有效率为39.3%(95%可信区间：22%-59%)。B组可评价客观疗效27例，共93个周期，有效率为48.1%(95%可信区间：29%～68%)。见表1。

 　　　　　　

　　　　　

　　2.2 生存时间　在A组中，可评价客观疗效28例，中位生存期11.6个月，中位无进展生存期9.5个月。B组可评价客观疗效27例，中位生存期12.1个月，中位无进展生存期9.4个月。2组之间进行生存期曲线比较（Log Rank检验），P >0.05，无统计学差异。
　　2.3 病人生活质量　2组的KPS评分在治疗前行t检验，t=0.3330，P>0.05。治疗期间，A组生活质量评分KPS (64.33±11.04)分。B组KPS评分(53.67±10.98)分。t检验，t=3.7515，P<0.001。治疗期间2个组存在生活质量上的差异。
　　2.4 治疗毒副作用　在治疗期间，2组均以轻度骨髓抑制为主，有4个周期发生了Ⅲ度血液学毒性，均为复治患者。经过止吐等预防治疗后，恶心呕吐多为轻度。L-OHP特有的毒副反应为外周神经毒性，发生率A组：89.8%（88/98），B组：80.6%（75/93）。主要表现为感觉异常的肢端麻木，多为一过性手足麻木和感觉迟钝，保暖及避免接触冷水可减轻此副作用。给予深静脉置管后，静脉炎发生率低，5个发生Ⅱ度静脉炎的周期均为外周静脉输注引起。2个组在毒副作用上经统计学检验，未见明显差异。
所有患者均无明显的肝肾毒性，未发生化疗相关性死亡。详见表2。

3 讨论
　　结直肠癌目前国内外研究较热。其发病率高，术后5年的生存率一般为50 %左右[3]。进展期结直肠癌仍然为不可治愈的疾病，治疗以延长生存期、控制症状和提高生活质量（QOL）为目标。
　　目前的研究认为，5-FU在胃肠道癌中仍占重要地位，持续静脉滴注疗效增加，增加调变剂LV有益。
　　奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，在顺铂结构基础上，其氨基被1 ,2 一二氨环已烷基团所代替。药物的作用亦随之发生变化，其抗瘤谱与顺铂及卡铂有明显差异，对人肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤，奥沙利铂有显著的抑制作用。De Gramont、Giachetti以及N9741的研究最终肯定了第三代铂类抗癌药—奥沙利铂（L-OHP）在联合方案中所起的重要作用[4,5]，L-OHP和5-FU/ LV联合方案治疗初治的进展期结直肠癌有效率为38%～～51%，中位生存期延长至16.2～18.6月[5]。5-FU/LV联合奥沙利铂或伊立替康（CPT-11）是目前治疗进展期结直肠癌的