我国人工骨消费市场抽样调研报告节选

 

黄凯/Medicexchange.Ltd

 

20世纪80年代Langer教授提出了“组织工程学”概念，这是应用生命科学和工程学的原理与技术，设计、构建、培育和保养活组织，研制生物替代物，以修复或重建组织器官的结构，维持或改善组织器官功能的一门新兴边缘学科。组织工程产品的构建涉及到细胞、材料，体内植入又涉及到免疫、新陈代谢、血液供应、神经支配、功能调节、生长发育及老化等问题。

组织工程包含三个要素，即生物活性因子(生长因子)、功能细胞(种子细胞)和支架材料(载体)。近几年来，随着材料学和生物化学的发展，骨组织工程已取得了很大的进展，构建组织工程化人工骨正逐步走向市场化，被骨科医生所了解、所接受。

目前，骨组织工程研究中应用的基质材料主要有：生物类材料、生物陶瓷类材料、聚合物类材料以及复合类材料。

生物类材料主要指同种异体骨和异体异种骨。两者都存在免疫原性和传播疾病隐患的问题。同种异体骨来源有限，而异种骨来源丰富、价格低廉，可降低抗原性，具有一定的开发应用前景。异种骨天然网状孔隙系统未受明显破坏，保留骨小梁、小梁间隙及骨内管腔系统，骨盐支架的三维结构形态存在，具有良好的孔隙率、孔隙交通以及孔径大小合适，有利于组织细胞黏附、生长并为细胞外基质分泌提供宽大的内部空间及表面积。其无机成分主要为羟基磷灰石，是人骨的天然成分，植入体内后易被宿主组织细胞接近而爬行替代，具有良好的生物降解性。但去除有机成分骨矿材料疏松易碎，无机械强度，脱钙骨缺乏骨矿，质地柔软，不具有力学刚度。从而限制了异种骨在骨组织工程中的应用。并且异种骨的免疫原性、致畸及致癌性尚有待进一步研究。

生物陶瓷类材料很多，主要由钙、磷元素组成，它们是人类骨组织的主要无机成分。材料可加工成多孔隙结构，利于组织细胞长入和代谢及营养物质出入。试验中显示出良好的生物相容性，植入骨断端易形成骨性结合，材料轻度溶解所形成的高钙离子层及微碱性环境，可有效促进成骨细胞的黏附、增殖及分泌基质，材料中微量氟元素能促进成骨细胞合成DNA，并提高碱性磷酸酶活性。常用的有生物降解陶瓷(如磷酸三钙(TCP)等)和生物活性陶瓷(如羟基磷灰石(HA)、生物活性玻璃陶瓷(BGC)、双相钙磷陶瓷(HA/TCP)等)。

其中HA、TCP、BGC和HA/TCP是骨细胞工程中常用的细胞外基质材料。研究发现大孔壁上富含微孔的多孔陶瓷可呈现骨诱导作用。其中HA/TCP能强烈吸附骨形态发生蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)和睾丸素等骨诱导因子。将高度多孔HA制成管状复合人骨髓基质细胞植入裸鼠背部带血管蒂背阔肌皮瓣，8周后组织学证实，材料中可见新生骨组织，材料表面及内部高度血管化，偶可见骨髓腔结构，从而形成带蒂的骨肌皮瓣，展示出在临床应用中可喜的前景。

2004年，我国研究人员观察了β磷酸三钙多孔生物陶瓷植入体内后的组成变化发现，β磷酸三钙多孔生物陶瓷具有良好的降解性能和骨传导性。新骨能从材料周围不断向材料内部渗入，材料被分散、降解，最终材料被新骨所取代。植入后无生命的钙磷无机材料的降解产物一方面通过溶解沉积参与胶原纤维的矿化，另一方面通过P物质的活化合成磷蛋白参与新骨矿化，从而参与构成有生命的新生骨组织。

生物陶瓷材料用于骨组织工程细胞生物支架材料效果肯定，并且单纯的多孔羟基磷灰石和生物活性玻璃已在临床上应用并未发现明显的不良反应。但该材料由于脆性较大和很快被吸收仍不尽人意。

人工合成可降解聚合物主要有：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚原酸酯(POE)、聚乙内酯(PCL)、聚羟丁酯(PHB)及其共聚物等。组织工程常用的是聚孔酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物。国外有研究人员将PGA、PLA用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法获得新生软骨成功，显示出良好的成骨效应。尽管PLA、PGA及其共聚物是应用最为广泛的组织工程基质材料，但也有缺点：

①     亲水性差，细胞吸附力较弱；

②     可引起无菌性炎症，临床上PLA、PGA的应用过程中发现患者出现非特异性无菌性炎症反应率较高；

③     机械强度不足，不具备抗压强度，通过聚合物包埋或热处理虽然可改善其机械强度，但仍然存在抗压强度不足的缺陷；

④     聚合物中残留的有机溶剂的细胞毒作用，可引起周围组织的纤维化及免疫反应。

胶原也可作为骨支架材料，I型胶原用作骨髓基质细胞的培养基质，发现骨髓基质细胞可定向分化为成骨细胞，最终形成含骨髓成分的新生骨组织，而II、III、V型胶原上则未见新骨生成。但胶原缺乏机械强度、降解时间难以控制，难以单独作为组织工程中成骨细胞种植基质材料，还存在生理学性质不稳定及与外来胶原引起的免疫反应等问题。

将碱性无机陶瓷类物质，如碳酸钙、碳酸氢钠、钙羟基磷灰石引人到人工合成聚合物中，可代偿聚合物降解引起的pH值不降，有助于防止无菌性炎症的发生，同时合成聚合物如PLA有助于改善陶瓷类材料的脆性。

2003年，Lu HH医生研究了PLAGA生物活性玻璃三维多孔复合材料的生物活性、组织相容性、生物降解性和物理强度和韧度，以及成骨细胞的黏附和生长等特性及体外的钙磷沉积，体内的骨形成特性，认为复合类材料有利于成骨细胞的黏附和生长，并有一定的骨诱导活性。将纤维黏连蛋白(Fibronectin, FN)预衬于生物活性玻璃表面，可显著增强其对成骨细胞的黏附力，并与FN的表面密度呈正相关。在PLA和I型胶原组成的复合材料中引入rhBMP，作为细胞基质材料复合人成骨母细胞修复鼠颅盖骨缺损，2周和4周放射学及组织学检查结果发现成骨量均高于其他对照材料组。

国内也有医生通过比较几种复合类材料的生物活性发现，羟基磷灰石混合支架可增强MG63成骨细胞活性表达，能提高MG63细胞碱性磷酸酶的活性和骨钙素的活性，但也影响成骨细胞的分化。

随着材料学的发展，已经制备出具有纳米结构的新型骨支架材料，该材料具有多孔、大的孔隙中具有纳米级的微孔以及较大的比表面积，体外试验发现具有明显的吸附组织液中的钙磷离子，在模拟生理溶液中于37℃恒温浸泡数小时后可形成类似天然骨中无机矿物的碳酸羟基磷灰石层。

早在1999年，国外有研究人员就采用层压和缠绕的技术获得的纳米羟基磷灰石胶原复合骨支架，并在骨支架上种植成骨细胞体外培养及植入体内后证实成骨细胞在骨支架上生长良好，并且修复了骨缺损。2001年，Kikuchi教授采用氢氧化钙和磷酸一起滴定沉淀并加上压制成羟基磷灰石/胶原复合纳米骨支架，动物实验发现骨支架在体内能被破骨细胞降解，成骨细胞能够长入骨支架。2004年，Liao医生又构建的纳米羟基磷灰石/胶元/PLA复合人工骨在离体的细胞培养和动物骨缺损修补的试验中发现纳米仿生骨支架可以很好的修补骨缺损。

在我国，清华大学的崔福斋教授所研究的纳米人工骨材料于2004年成功获得SFDA的认证，正式进入国内市场。此外，四川大学相关机构也研制成功纳米材料。但由于骨科医生对人工骨的认识还不普及，广泛应用于临床还有一段时间。

 

骨修复材料可分为人工关节和骨移植材料两大类。骨移植材料在整形外科中主要用于骨断裂修复、骨植入物的镀膜、人工关节返修、可注射骨移植材料治疗骨质疏松等适应症，在脊椎治疗中主要用于后路脊椎熔结等各类脊椎骨缺损适应症，在牙科中主要用于拔牙创和颔面外科等适应症。

统计数据表明，2000年全年美国使用骨移植材料的总病例数达到853,480例，其中整形外科病例数达到308,980，占总数的36%，脊椎融合病例数达到391,500，占总数的46%，而颔骨外科病例数达到153,000，占总数的18%，美国骨移植材料（不包括牙科市场）的市场总销售额2001年为15亿美元，这一数据在2003年变为24亿美元，增加了60%；目前70%骨断裂造成的骨不连和骨缺损、10%的全腕断裂、15%的骨关节返修、85%的脊椎融合、15%的颈骨面骨颔骨修复、85%的拔牙创要使用骨移植材料。

仅以整形外科生物材料市场为例，2001年全美总销售额为接近10亿美元，其中骨移植材料的销售额为接近6亿美元，占据整形外科生物材料市场的60%，预计到2006年美国的整形外科生物材料市场将扩大到23亿美元，到2010年骨移植材料的市场将上升为接近12亿美元，绝对数目销售额将是2002的2倍左右。从这些数据就可以明显的看出骨移植材料逐渐发展成为了一个总销售额达数十亿美元的巨大产业，并且有着广阔的市场前景和良好的上升空间。下表是引自《整形外科市场发展调查和预测（美国）》的数据，销售单位：百万美元。

 

结合组织工程的技术继续进行人工骨移植材料的开发，有很好的市场前景和发展空间。人工骨移植材料表现出的很好的诱导成骨性、生物相容性、可降解性为骨移植材料提供了另一个选择，并且其原料较为丰富，一旦达到产品的层次即可实现大批量地生产加工，这一点也是自体骨、同种异体骨无法比拟的。从长远的目光来看，人工骨移植材料的应用和发展前景更为光明，一些优秀的人工骨移植材料（如纳米磷酸钙/胶原基骨移植材料）更是为骨移植材料市场注入了新的活力。如何结合组织工程学思想和新的材料制备技术，制备出具有更好性能的人工骨移植材料，以更有效的进行骨缺损（特别是大骨缺损）的修复，将是未来骨移植材料科学一个艰巨而又意义重大的任务。

严格地说，人工骨修复材料仅限于骨组织工程所限定的范围，不含自体骨，同种异体和异种异体骨材料。同时骨移植手术也是个宽泛的概念，大量的骨移植手术都将用到人工骨修复材料。这个市场容量究竟有多大呢？

伴随着中国社会的发展和人民生活水平的提高，我国的骨移植材料的市场也在持续的走高。但截止目前为止，国内对人工骨材料的市场还没有任何权威的统计和调研结果。为摸清人工骨全国市场，本刊于2005年10月，曾以问卷和抽查的方式，对全国人工骨市场进行了为期2个月的调查工作，并得出初步估算结果。由于篇幅所限，现截取其中部分内容选登在本刊上，供业内人士参考使用。

抽样样本：210件

有效回复样本：186件

有效样本结构：三甲医院97家，二级45家，其余为不明级别。

回答者职务：骨科主任122人，骨科医生43人，骨科其他人员21人。

我国每年大约有多少骨移植手术呢？恐怕没有几个业内人士能回答出来。为此，在本次调查中，我刊市场调研部特别设置了这一回题。有业内权威专家用美国数据来估算我国的情况，结果为150万件。我刊认为，这样的数据极不准确。主要原因是我国收入问题与美国相差巨大，而骨科手术费用又相当昂贵。据有关资料显示，我国每年大约有350万人因交通事故出现不同程度的骨缺损，大量病人并未实施手术，大段骨缺损者不得不实施截肢手术。理论上的市场容量并不能转化为实际市场。

在回答这一问题中有高达1/3的被访者甚至连估计都无法进行。大量人士认为我国全年骨移植手术在70-80万件前后。这其中真正用到人工骨修复材料的所占比例，部分被访者认为大约占1/2-1/3左右。

 

 

  在问答“今后我国骨移植手术是否会增加”的问题时：有高达72%的回答者认为将会增加。究其原因有以下几个方面的原因：

（1）       随着我国经济的高速增长，人民收入大幅提高，对健康的关注程度越来越高；

（2）       汽车的大量增加，导致交通事故的不断增加；

（3）       人口老龄化导致骨移植手术的增加。

   受我国卫生管理所限，我国医疗手术例数未有过精确统计。更无法精确到骨科手术例数的统计。受我国患者就诊习惯的影响，我国患者无论大病小病都愿意去大型医院就诊，再加上各医院有意加强特色科室的建设，使得骨移植手术大量集中于中心城市的少部分医院。年均骨移植手术超过1000例以上的医院仅占3.3%。这些医院均为上海、北京、广州等地的三甲大医院，且以骨科为特色。同样是三甲大医院，如非特色科室，每年的骨移植手术数据量相差甚远。

    有近半数的被访医院年均移植手术总量不足50例。近40%的医院年均骨移植手术在100例以下，也就说绝大部分的医院每的移植手术在100例以下，平均每月不过10例。

   

 

 

 

 

 

 

骨移植手术一般有四种情况：即同种自体骨、同种异体骨、异体异种骨和人工骨材料。有近70%的被访者确认所在医院以自体骨移植为主，只有12%的医院骨科使用了人工骨，大约占总移植手术的1/10的样子。在被访者中几乎没有医院开展过异种异体骨手术，主要原因在于免疫问题还没解决，动物实验研究不足，排斥现象尚无有效措施等原因存在。

 

在问及“医院使用人工骨时，对产品的关注点”一问题时，医生们最为关注的是人工骨的强度问题，点22.5%。其次是品牌和可吸收性。关注价格的比率仅为第四位。这一现象说明，医生们对人工骨产品认识不足。国产品由于各种原因，医生们对使用国产品心存疑虑。

因篇幅所限，在本次调查中涉及的有关使用量、金额、品牌所占比率，国内外生产商、代理商以及进口、注册等情况在此省略。

 

骨组织工程研究虽然取得了长足进步，但无论是基础研究还是临床应用方面仍然存在着诸多问题，主要体现在①组织工程骨临床应用种子细胞的获取和诱导转化技术流程的建立；②仿生化、智能化骨组织工程用生物材料的制备；③组织工程骨的临床应用许可问题；④组织工程骨临床应用安全性评价。针对这些问题，本文就骨组织工程研究的发展趋势及策略作一评述。

种子细胞、生物材料、组织构建、临床应用等是骨组织工程研究的四大重要组成部分，是相辅相成、不可分割的整体。组织工程学与某些领域理论性研究不同，其研究目标、最终目的的实现在于临床应用及产品的产业化。因此，骨组织工程研究的核心必须围绕临床应用和产品的产业化、市场化来指导和进行组织工程的相关基础研究。例如：对于种子细胞而言，目前干细胞在组织工程中的应用研究方兴未艾，但组织工程领域干细胞的研究不等于传统意义细胞生物学领域的研究。虽然细胞生物学研究对于种子细胞的长远发展是必要的，但对现阶段而言，两者的目标与重点具有很大不同。在组织工程领域应集中力量对如何获取适合临床应用需要的足量种子细胞进行研究，如种子细胞的体外大规模扩增、冷冻、储存以及“通用型”种子细胞库的建立等问题；而不是局限于细胞结构、分子机制、信号传导等“高深”的基础研究。基础领域的研究成果可以为组织工程研究所用，但并不是组织工程研究的全部。在生物材料研究方面，生物材料的智能化、仿生化制备是组织工程支架材料下一步研究的热点和关键问题。在组织构建方面，进行不同类型组织工程骨构建研究，以及具有活力的血管神经化组织工程骨的构建，是针对组织工程临床应用所必须解决的关键技术问题。这些研究可为今后组织工程的临床应用和产业化开发提供了坚实的实验基础和应用模式，也是当前进行组织工程研究的重要方向。

在骨组织工程研究的早期，众多学者采用单一的种子细胞＋生物材料的方法构建出组织工程骨组织，并在小动物骨缺损修复的实验中取得成功。这些成果固然证实了组织工程技术的可行性和巨大的临床应用前景，但同时也表现出这种单一、简单构建方式的不足，其所构建的骨组织体积、形态、生物学表现等与生理状态下有极大的不同，不能满足临床应用的实际需要。对此近年来，采用仿生化、智能化构建已成为研究的热点，其中除了生物材料的仿生化、智能化设计和制备是一个方面外，采用与正常生理状态类似的环境（生物环境、力学环境等）进行构建是更为重要的研究领域，如对组织工程化骨组织体外构建环境进行的优化和体内应力环境仿生模拟研究，进行的血管化组织工程骨的构建研究。这些研究模拟体内正常生理环境进行组织工程骨的构建，较常规构建方法更为符合临床应用和产业化研发。

组织工程产品和临床应用安全性评价与标准化是组织工程临床应用和产业化所必经的重要阶段，目前从总体上看国内外对组织工程产品还没有完善的、整体的管理办法及评价方法。这就严重制约了组织工程产品的临床应用与产业化发展。组织工程的特点（细胞、材料与临床应用的紧密结合）决定了它不可能仅局限于现有的任何一个安全性评价体系内，必须建立自己专有的评价指标和评价流程。有关这方面的问题目前已引起我国有关部门的高度重视，2004年8月在西安召开的“组织工程相关产品安全性评价标准”研讨会，对组织工程的临床应用和产业化起到了积极的推动作用。

目前在相关国家标准出台之前，可采取临床新技术应用的通用做法，即选择有着雄厚前期动物实验基础和良好临床应用条件的研究单位，在组织工程产品正式应用于临床之前，提供详细的技术应用方案报经医院医学伦理委员会审核批准，并与病人签订“知情同意书”,使接收治疗的病人完全明了治疗的意义、过程以及可能存在的问题，明确患者的权利和义务。在保证组织工程产品应用安全性的条件下，形成规范化的临床应用程序，使组织工程产品的临床应用相对符合临床准入程序与制度，这不仅能够为组织工程临床应用提供理论支持和技术经验，更重要的是对组织工程产品临床应用整体方案和评测体系的制定提供来自第一线的经验教训，同时在现有工作基础上抓紧相应法规的建设，在制定法规草案的基础上逐步完善。

与以往不同的是，目前对于组织工程产品的认识已不仅局限于“已构建好的组织工程化组织”，其概念和范围已大大扩展，用于组织构建的单纯种子细胞、细胞与生物材料的复合体、用于组织工程的单纯生物材料等均可称之为组织工程产品。鉴于组织工程产品巨大的市场潜力，目前国际上主要在美国已成立了多家组织工程公司，国内上海、成都以及西安等地相继成立了不同类型的组织工程企业，亦初具雏形；广州市也于2004年内成立组织工程研发基地和组织工程股份有限公司。企业公司从研究的早期就开始介入，从资金分配、研究方向、进度等各方面均按企业化模式进行管理，研究人员则紧密围绕临床应用及产品产业化而开展对应的研究工作，形成研究人员与企业的有机结合。企业的早期介入和市场化管理运作模式对于组织工程的产业化是非常必要的。

从总体上看，当前成立的组织工程企业、公司绝大多数以较为成熟的替代型、修补型生物材料为主要产品，还不是真正意义上的组织工程产品，仅仅是组织工程产品的雏形。如何尽快将科研成果转化为生产力，如何建立组织工程研究全新的产、学、研管理和现代化高科技企业的运行模式等许多问题均值得进一步深入探讨。

组织工程学研究是一个不断发展、不断完善的过程，在不同的时期有不同的研究重点。当前我国组织工程研究正处于一个关键时期，已正在逐步走向围绕临床应用与产品开发的研究方向上来，只有紧密围绕组织工程的临床应用、产业化开发这一目标和中心，将基础研究、临床应用和产品开发有机结合，才能继续保持我国在国际组织工程研究领域的独特优势和地位，真正体现出组织工程巨大的社会和经济价值。