抗LAG-3（BMS-986016）与nivolumab联合治疗在抗PD-1/抗PD-L1治疗后复发或难治性黑色素瘤患者中展现出良好疗效

I/IIa期临床试验数据显示，BMS-986016（抗LAG-3）与nivolumab联用对既往接受过多种治疗且使用抗PD-1/抗PD-L1治疗后复发或难治性晚期黑色素瘤患者有良好效果

 

分析显示LAG-3标志物有望被用于识别更可能受益于这种联合治疗的患者

 

两种检查点抑制剂联用具有与nivolumab单药治疗相似的安全性

 

（2017年6月3日，美国新泽西州普林斯顿）- 百时美施贵宝公司（纽约证交所代码：BMY）今日公布了一项概念验证性研究的数据（n=55），证实了被称为BMS-986016的试验性药物——抗淋巴细胞活化基因3（LAG-3）——与nivolumab联用对接受过抗PD-1/抗PD-L1治疗的晚期黑色素瘤患者的初步疗效。这项扩大研究仍在进行之中，参与研究的患者为既往接受过多种治疗且使用抗PD-1/抗PD-L1治疗后出现难治或复发的患者。在评估的患者（n=48）中，客观缓解率（ORR）为12.5%。在肿瘤范围内的肿瘤相关免疫细胞上，LAG-3表达量大于等于1%的患者（n=25）与表达量小于1%的患者（n=14）相比，前者的ORR大约为后者的3倍（分别为20%和7.1%）。这些数据将于美国中部时间今日（6月3日）下午1:15至4:45，在第53届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以壁报形式展示，并将在下午4:45至6:00的壁报讨论环节发布（摘要编号9520）。

对于一些肿瘤类型，肿瘤免疫治疗正逐渐成为标准疗法。但也有越来越多的患者在抗PD-1/抗PD-L1治疗后出现难治或复发，这些患者一般预后较差。本次展示的概念验证性研究数据显示，在抗PD-1/抗PD-L1药物难治性患者中，抗LAG-3与nivolumab联用可帮助解决耐药问题，恢复T细胞功能。

 “LAG-3这条免疫通路可能与PD-1/PD-L1有协同作用。LAG-3是能够调节T细胞功能的免疫检查点受体，抑制LAG-3有助于使患者受益更多。”意大利那不勒斯帕斯卡莱基金会国家肿瘤研究所Paolo Ascierto博士指出。“这些结果显示BMS-986016与nivolumab联用可以为患者提供临床获益，特别是那些肿瘤中含有表达LAG-3的免疫细胞的患者。应开展进一步研究了解这种联合疗法的作用，以及LAG-3作为免疫标志物的用途。”

“肿瘤免疫治疗的进展已使很多癌症患者受益，但也有部分患者的应答不佳，甚至是在获得初步缓解后复发，”百时美施贵宝公司肿瘤研发部负责人Fouad Namouni博士称，“在百时美施贵宝的所有相关产品中，我们正在积极研究抗PD-1/抗PD-L1耐药肿瘤的生物学特征，以发现具有预测价值的生物标志物，为联合治疗提供依据。这些研究结果显示了抗LAG3对此类患者的潜在作用，令我们倍受鼓舞，我们期待正在进行的以LAG-3作为治疗靶点和预测性标志物的扩大研究早日获得成果。”

百时美施贵宝正在研发一系列肿瘤产品，包括21种不同作用机制与转化方法的临床药品，以期通过循证医学方法加深我们对复杂、多因素免疫系统的了解。

关于此项研究

CA224-020是一项I/IIa期开放、剂量爬坡与队列扩大研究，旨在研究抗LAG-3单克隆抗体与nivolumab联合使用治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性与疗效。在该项研究中，患者使用BMS-986016 80 mg联合nivolumab240 mg静脉输注，每两周一次。

主要终点为安全性、客观缓解率（ORR=完全缓解率[CR]+部分缓解率[PR]）、疾病控制率（DCR=CR+uCR+PR+uPR+疾病稳定[SD]超过12周）和缓解持续时间（根据RECIST 1.1版评估）。

至数据截止日，已有212例患者接受了治疗，其中包括55例曾使用抗PD-1/抗PD-L1治疗的黑色素瘤患者，其中48例患者可进行应答评估。45%的患者发生治疗相关不良事件（不考虑分级），9%的患者发生3/4级不良事件。

在ASCO大会上报道的数据来自于黑色素瘤扩大队列。

关于LAG-3

淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种在效应T细胞和调节T细胞（Treg）表面表达的免疫检查点受体蛋白，其作用是控制T细胞的应答、活化与生长。临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒作用，从而限制肿瘤的生长。一些研究正在分析LAG-3能否作为标志物预测治疗应答情况。早期研究显示靶向LAG-3通路联合靶向其他互补性免疫通路的疗法可能是有效增强抗肿瘤免疫应答的关键办法。

百时美施贵宝正开展系列临床试验，评估抗LAG-3联合其他药物治疗多种肿瘤的作用。

百时美施贵宝与免疫肿瘤(I-O)：推进肿瘤研究的发展 

在百时美施贵宝，一切以患者为中心是我们行事的宗旨。未来，我们致力于通过研究和开发革命性的免疫肿瘤（I-O）治疗药物来帮助难治癌症患者提升潜在的治疗效果。凭借广泛的在研化合物和已获批产品，我们始终引领着对I-O治疗的科学探索。我们的在研项目致力于通过差异化的临床研究聚焦广泛的患者群体，目前已有针对不同免疫系统通路的14种分子进入临床研发阶段，涉及超过50种肿瘤类型。深厚的专业知识和创新的临床试验设计使我们引领了I-O与I-O、I-O与化疗、I-O与靶向治疗以及I-O与放疗联合在多种肿瘤领域的治疗，并有望带来亟需的新一轮疗法。与此同时，我们还将继续对该领域进行创新性研究，加深对免疫生物标志物作用的了解并深入理解如何用患者的肿瘤生物学指导整个治疗过程中的治疗决策。 

要实现我们的承诺，让更多患者受益于I-O治疗，除了自身的不断创新外，还需要与业内的专家紧密合作。百时美施贵宝与学术界、政府、利益相关方以及生物技术公司一起努力，以期实现一个共同的目标：在临床实践中提供新的治疗方案。 

关于Nivolumab 

Nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使Nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。 

基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，Nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，Nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。Nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从Nivolumab中获益。 

2014年7月，Nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前Nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。2015年10月， Nivolumab与Ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。  

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Nivolumab适应症 

Nivolumab单药疗法可用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤。基于Nivolumab在无进展生存期上的显著效果，该适应症获得了加速批准。根据确证性试验的临床获益结果，可判断该适应症的继续批准情况。 

Nivolumab单药疗法可用于治疗BRAF V600野生型不可切除性或转移性黑色素瘤。 

Nivolumab联合Ipilimumab适用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。基于该疗法在无进展生存期上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。 

Nivolumab可用于含铂化疗方案治疗中或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。对于EGFR突变或ALK重排的患者，在使用Nivolumab前，应确认患者已经使用过FDA批准的针对这些基因异常的治疗药物而出现了疾病进展。 

Nivolumab可用于曾使用抗血管生成药物的晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗。 

Nivolumab可用于自体造血干细胞移植（HSCT）及用brentuximab vedotin治疗或3线及多线包含自体造血干细胞移植的系统治疗后复发或病情有进展的成人经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。基于该药在总缓解率上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。 

Nivolumab可用于含铂化疗期间或化疗后进展的复发或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者的治疗。 

Nivolumab可用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或以含铂化疗作为新辅助或辅助治疗的12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。基于该药在缓解率和反应持续时间上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。  

（Nivolumab和Ipilimumab尚未在中国上市）