Nivolumab获FDA批准用于高微卫星不稳定性或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者的治疗

Nivolumab获FDA批准用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗

  

FDA对Nivolumab新适应症的批准基于CheckMate-142研究结果，该项研究证实Nivolumab用于既往经过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的患者，客观缓解率（ORR）可达28%（95%可信区间[CI]：17-42；15 / 53）^1，2。     

（普林斯顿，新泽西州，2017年8月1日）–美国食品药品监督管理局（FDA）批准静脉输注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者²。基于其在客观缓解率及缓解持续时间方面的表现，FDA对Nivolumab这一新适应症进行了加速审批，后续持续的批准要基于确证性研究对于临床获益的验证。Nivolumab的推荐使用剂量为240 mg静脉输注，输注时间不少于60分钟，每两周给药一次直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应²。在CheckMate -142研究中，曾接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的患者（53/74）对Nivolumab的治疗反应率为28% （95% CI：17-42；15/53）。达到完全缓解的患者比例为1.9%（1/53）；部分缓解的患者比例为26% （14/53）。在上述对Nivolumab治疗有效的患者中，应答持续时间中位数未达到终点设定数值（2.8+-22.1+个月）²。在所有入组的患者中，对Nivolumab的治疗反应率为32% （95% CI：22-44；24/74）；完全缓解的患者比例为2.7% （2/74），部分缓解的患者比例为30% （22/74）²。   

关于Nivolumab的临床应用，FDA给出了以下警告和注意事项，可能引发的不良反应包括与免疫介导相关的肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎、肾功能不全，皮肤不良反应、脑炎及其他；输液反应；胚胎-胎儿毒性²。   

“我们承诺致力于攻克难治性癌症，今天Nivolumab新适应症的批准正是我们为兑现承诺迈出的重要一步，对于那些既往看来预后较差的患者，Nivolumab提供了一个新的治疗选择，”百时美施贵宝美国商务部总裁Chris Boerner博士表示，“FDA的该项批准证明了我们在转化医学和肿瘤预测性生物标记物研究方面所做出的努力，这些工作可以帮助我们找到个体化的治疗方法以满足不同患者的需求。   

“具有dMMR或MSI-H肿瘤的转移性结直肠癌患者对常规化疗的反应性很差^3,4,5”，美国内科医师协会会员、南加州大学胃肠癌研究主任Heinz-Josef Lenz博士指出：“具有上述生物标志物特征的肿瘤是免疫原性的，对这部分患者的治疗极具挑战。在免疫治疗领域取得的进展可以给MSI-H转移性结直肠癌患者提供新的治疗方案，这无疑是令人鼓舞的。”   

NCCN肿瘤临床实践指南（NCCN指南^®）推荐有结肠或直肠肿瘤病史的患者常规进行MMR或MSI检测，出现转移病灶的患者则需要接受免疫治疗。美国国家综合癌症网络^®（NCCN^®）小组推荐将Nivolumab做为2A类治疗选择，用于dMMR或MSI-H mCRC患者二线或三线治疗⁷。

FDA对Nivolumab新适应症的批准基于其在肿瘤治疗反应率和反应持续时间方面的突出表现

CheckMate -142是一项多中心、开放标签、单臂设计的II期临床研究，旨在评估Nivolumab对既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗并出现疾病进展或耐受、局部确诊为dMMR或MSI-H mCRC患者的疗效^1，2。在该项研究中，共有74例患者接受Nivolumab治疗（3mg/kg，静脉注射，每两周）。Nivolumab的推荐剂量是240 mg静脉输注，输注时间不少于60分钟，每两周给药一次直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应²。在上述74例患者中，有72%曾接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗。疗效评价指标包括ORR和缓解持续时间，由独立的放射学审查委员会采用实体瘤疗效评价标准 1.1（RECIST 1.1）进行评价。超过半数的患者（51%）存在BRAF基因（16%）和KRAS基因（35%）突变¹。

CheckMate -142研究结果显示，在既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的dMMR或MSI-H mCRC患者中，Nivolumab治疗ORR为28%（95%可信区间：17-42；15 / 53，达到完全缓解的患者比例为1.9%（1 / 53），达到部分缓解的患者比例为26%（14 / 53）。在上述对Nivolumab治疗有效的患者中，应答持续时间中位数未达到终点设定数值（2.8+-22.1+个月）²。在所有入组的患者中，对Nivolumab的治疗反应率为32% （95% CI：22-44；24/74）；完全缓解的患者比例为2.7% （2/74），部分缓解的患者比例为30% （22/74）。应答持续时间中位数未达到终点设定数值（1.4+-26.5+个月）²。CheckMate -142研究数据7月份在《Lancet Oncology》杂志上发表。  

“结直肠癌在美国常见的癌症类型中排名第三，我们认为对于那些dMMR或MSI-H mCRC患者需要进行更多的研究、发现新的治疗方法以满足需求。Nivolumab新适应症的批准给适用人群带来了更多希望，”结肠癌联盟首席执行官Michael Sapienza先生如是说。 

主要安全性表现

接受Nivolumab单药治疗患者最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、乏力、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲下降、背痛、关节痛、上呼吸道感染、发热。

关于dMMR或MSI-H 结直肠癌

结直肠癌（CRC）是在人体消化系统重要的组成部分——结肠或直肠发生的肿瘤。在美国，结直肠癌在常见肿瘤中排名第三，2017年，美国预计将有约135,000例新发结直肠癌病例，并将成为癌症相关死亡的第二大原因（包括男性和女性）。约有5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者为dMMR或MSI-H亚型。

  在DNA复制过程当中，当负责修复错配基因的蛋白丢失或丧失功能时，错配修复缺陷发生并导致在CRC等类型癌症中出现MSI-H肿瘤。dMMR或MSI-H mCRC患者很难从传统的化疗中获益，且通常预后很差。所有的mCRC患者均应常规进行dMMR或 MSI-H 状态的检测。

（Nivolumab尚未在中国上市）

References

1.Data on file. NIVO 287. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb.

2.Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: July 31, 2017. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.

3.Venderbosch S, Nagteagaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectalcancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20:5322-5330.

4.Müller CI, Schulmann K, Reinacher-Schick A, et al. Predictive and prognostic value of microsatellite instability in patients with advanced colorectal cancer treated with a fluoropyrimidine and oxaliplatin containing first-line chemotherapy. A report of the AIO Colorectal Study Group. Int J Colorectal Dis. 2008;23:1033-1039

5.Koopman M, Kortman G, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Brit J Cancer. 2009;100:266-273.

6.Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov. 2015;5(1):43-51

7.Benson AB 3rd, Venook AP, Cederquist L, et al. Colon Cancer, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl ComprCancNetw. 2017;15(3):370-398.

8.American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures 2017-2019. Atlanta: American Cancer Society; 2017.

9.American Cancer Society. Key Statistics for Colorectal Cancer. https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html. Accessed March 9, 2017.

10.National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Colon and Rectum Cancer. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html.Accessed March 9, 2017.

11.Yacoub, George, Srikanth Nagalla, MebeaAklilu. OncologicManagement of Hereditary Colorectal Cancer. Clin Colon Rectal Surg. 2012;25:118–122.