泰尔茂使用纳米技术生产人工红血球

    人工红血球可在常温下保存6个月以上，并且不存在血型匹配问题。使用超微纳米胶囊，可以穿过已经开始堵塞的细微血管，有望成为治疗心肌梗塞与脑梗塞的良药。 

　　人工红血球不仅可在发生大灾害时在大量输血方面发挥作用，还可以用于循环障碍疾病治疗——如今人工红血球的已进入正式开发阶段，可望在2007年进入实用阶段。 

　　多家厂商目前已开始着手人工红血球的技术开发，其中泰尔茂（Terumo，日本最大的医疗器械制造公司）因为使用了纳米技术而引起了广泛关注。泰尔茂的人工红血球是在名为脂质膜的超微胶囊内包裹可将红血球内的氧运送到人体内部的血红蛋白构成。脂质膜的大小为200nm（1nm=1/10亿米），约为天然红血球的1/40。 

　　尤其令人期待的是，这种人工红血球可以作为手术时输血的替代品。由于血液在冷藏状态下只能保存3周，因此难以长期贮藏，管理起来相当棘手。而人工红血球在常温下可以保存6个月以上，最长可以保存2年，完全可以长期贮备。 

　　另外，人工红血球不存在血型匹配问题，这也是其可以成为血液代用品的一个重要因素。有调查表明，约有20%的医院发生过在手术时发生输血血型不符的事故。如果是人工红血球的话，就不会出现血型确认失误，还可以省去血型检查时间。 

    把血红蛋白装进“袋”中 

　　人工红血球的开发始于80年代前半期。此前的“主流”是美国著名医疗器械厂家百特(Baxter)公司发明的将血红蛋白分成单个使用、或将若干个连接起来使用的方式。 

　　泰尔茂着手人工红血球的开发较晚，其研究的起点是将有毒性的血红蛋白装进“袋”中。该公司使用的“袋”就是超微胶囊。 

　　天然红血球的大小为6000～8000nm，其中密密麻麻地排列着约2亿8000万个血红蛋白，每个血红蛋白的大小不过约5nm。但是在血管壁上存在着为数众多的约100nm的缝隙。因此，只有5nm大小的血红蛋白能够从血管壁漏到外面，“就会产生血管收缩，血压急剧上升等副作用”（泰尔茂研究开发中心主任研究员绪方嘉贵）。 

　　因此，人们也开始进行将血红蛋白连接起来的研究，但在技术上将20个以上的血红蛋白连接起来难度很大，因此一直难以形成大小超过100nm的血红蛋白链。 

　　对此，泰尔茂决定将开发方向定在超微胶囊上。这一技术开发过程中的关键有两点，一个是胶囊的大小要一样。虽然胶囊本身为泰尔茂自己生产，但“大小均统一为200nm是很困难的”（绪方）。 

　　另外，在将血红蛋白放进胶囊的“封入”过程中，要使用特殊的技术对血红蛋白和胶囊进行搅拌，还必须把放不进胶囊的血红蛋白去掉。这些问题通过使用无法透过200nm缝隙的胶囊以及仅能透过血红蛋白的超精细过滤器得到了解决。 

　　在上述过程中，在常温下搅拌不耐热的血红蛋白、以及便于工业制造等都采用了该公司的独家技术。 

　　第二个关键是在人工红血球进入到血液中时，要让脂质膜不会凝结在一起。因为如果脂质膜凝结在一起，就会形成血栓。 

　　泰尔茂在脂质膜的表面贴上了与蛋白质具有亲和性的聚乙烯乙二醇细须，解决了该问题。这是因为脂质膜相互靠近以后，由于细须的存在便会使脂质膜无法粘贴在一起。泰尔茂还将细须与细须之间的间隔调节在1nm以下，并设法使细须之间不会纠缠在一起。泰尔茂通过这些研究提高了在纳米技术领域里的技术实力。在超微胶囊型人工红血球方面，由于泰尔茂的领先地位，使得日本成为该领域的佼佼者。 

　　据日本经济产业省推算，人工红血球用于输血的市场规模为每年500亿～700亿日元（约合人民币31～44亿元）。如果以1单位200毫升来换算的话，日本国内每年使用的红血球制剂需要500万个单位，从紧急性与成本方面来考虑，如果能使用人工红血球的话，需要量就可以降低到500万个单位的1/5左右。 

　　另外，近10年还存在献血者总数下降2成，难以保证血源的问题。尽管现在采取增加每人每次献血量的方法来进行弥补，但伴随着老龄化的发展，用血量势必增加，形势很严峻。 

　　为此，日本经产省在下一财年申请9亿日元（约合人民币0.56亿元）的预算用于人工红血球的开发。如果预算获得批准的话，将由开发企业担负一半研究费用、共同进行项目开发。目前泰尔茂已成为最有实力的候选企业，而日本经产省则对2007财年人工红血球进入实用领域抱有殷切希望。 

    对于脑梗塞与癌症的治疗也有效 

　　“人工红血球不仅可以用于输血，如果用作治疗循环障碍的药物，市场相当巨大”（东海大学医学部心血管外科教授川口章助）。 

　　脑梗塞与心肌梗塞等循环障碍是血管变细引起堵塞造成的疾病。这样，由于红血球无法通过血管，就不能把氧输送到血管末端的脏器。由于缺氧，导致血管末端的脏器组织坏死，器官功能低下，还会出现生命危险。 

　　人工红血球使用的超脂质体只有天然红血球的1/40大小，能通过天然红血球无法通过的狭细血管。在发生脑梗塞等循环障碍时，可以输送生命赖以生存的氧。“就象是在塞满汽车的道路上，使用自行车输送氧一样”（川口章助教授）。 

　　以往，在患脑梗塞或心肌梗塞病的情况下，主要采取间接治疗方法，保护尚存的心肌（脑）功能、在缺氧的状态下维持剩余部分的功能。而脂质体型人工红血球可以直接向缺氧的脏器等提供氧，属于直接疗法。 

　　另外，人工红血球还有望在癌症的非手术治疗的放射线照射疗法中发挥作用。照射放射线时，脏器及组织中充满氧时效果最好。然而，癌细胞中氧很少。因此，在照射放射线时，可以使用人工红血球向癌细胞输送氧。 

　　癌变组织及其附近的血管的血管壁缝隙比健康状态时大。如果针对这一特点，将人工红细胞的脂质体缩小，大小调节为能从血管壁缝隙中通过的话，就可以向癌细胞输送氧。东海大学今年使用小鼠进行的实验证明：照射两周后即可抑制癌细胞的生长。 

    将药剂只送到需要的地方 

　　同时，最近一项在脂质体中除血红蛋白外还放入药剂的研究也在进行之中。在100nm左右的脂质体表面涂上特殊的物质，通过这种特殊物质将药物送到需要进行治疗的组织与脏器。这就是被称为定向治疗（Targetting）的技术，此类研究已引起广泛注目。 

　　其思路与用于放射线治疗癌症时一样，是将装在脂质体里的药剂通过血管缝隙大的地方输送到患部组织与脏器部位进行治疗。由于只将药剂送到必要的部位，因此具有给药量小、副作用低等诸多优点。 

　　比如，众所周知，抗癌药物大有脱发等副作用。原因就是因为无法使药剂只作用于癌细胞，因此药剂就会对头发细胞发生作用，从而产生副作用。不过，如果实现了药剂的定向投放，就又可能避免产生这样的副作用。 

　　此外，类固醇具有控制炎症的作用与抑制免疫的作用，常常用于肾炎、肝炎、关节风湿等疾病，但大量用药后由于抑制免疫的缘故，会容易引起感染、患上白内障等眼科疾病。 

　　泰尔茂尝试将类固醇装入脂质体，临床试验已经结束，预计将于明年开始临床试验。 

　　脂质体发明于60年代，曾获得过诺贝尔奖提名。不过，市售药物中使用脂质体的却为数不多。原因就是大量生产有一定难度，而且理论上的效果在实验未能得到验证。 

　　由于脂质体研究的历史很长，“在各个阶段都有这样那样的，受这些的制约，很难进行系统研究”（东京大学尖端科学技术研究中心特邀教授柳卫宏宣）。 

　　在人工红血球的研发过程中，采用连接血红蛋白方式的国外研究机构具有公认的领先优势，但或许是泰尔茂已经感觉到了脂质体人工红血球的良好前景，因此并没有将对手放在心上。 

　　不过，脂质体人工红血球还存在着生产成本昂贵的问题。原因在于装有血红蛋白的脂质体要通过开有一样大小孔状过滤器，才能使脂质体的大小均匀，然后还要进行将无法装进脂质体的血红蛋白去掉的精加工过程。 

　　另外，尽管目前已经成功制造除了满足实验所需的用量，但实际上要想达到能够供应日本全国的医院与急救车常备用量的阶段，还需要一定时间。不过，绪方认为这并非太大的障碍：“从理论上讲可以进行大量生产，进入实用阶段已不再遥远”。 

　　日本人的死亡原因中，排在第1位的是“癌症”，第2位是“心脏病”，第3位是“脑疾病”。人工红血球在这些疾病的治疗上均有望发挥作用。相信人工红血球进入实用阶段后，其市场规模将会迅猛扩大。/**/