福善美(Fosamax)是一种含有氮原子的双膦酸盐(BPS),其化学成分是(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水化合物,通用名为阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium,ALN),是目前防治骨质疏松症应用极为广泛的药物。美国FDA先后在1996年和2001年批准福善美治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症,该药在我国也已有十余年的临床应用历史。[孟迅吾等,中华内分泌代谢杂志,1998,14(3):295] ALN的临床资料主要来自福善美的研究(已有10年绝经后妇女的临床统计资料)。北美、拉美、欧洲和亚洲一些国家包括我国在内都有不同商品名的同类产品,但一直缺少类似的长期临床总结资料。 骨质疏松症是骨强度下降导致骨脆性增加的一种代谢性骨病,目前开发和使用的抗骨质疏松药物都是以提高骨强度为目的的。临床骨强度评估指标为骨折率和与骨强度密切相关的骨密度(BMD)、骨转换状态和骨构筑等,至于骨的几何形状属药物不可改变因素,骨的基质成分属不可测临床评估指标,因此对ALN的全部临床评估主要涉及骨折率、BMD、骨转换状态、骨结构和安全性等方面。 自2006年9月以来,在中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的支持下,近40余位专家曾先后多次就福善美防治骨质疏松症的临床应用和进展,结合长期的临床实践进行讨论,并据此提出共识性意见供临床实践参考。循证医学、规范操作及结合患者的个体特点是临床使用各类诊疗指南和共识资料的基本原则。不同来源、不同配制的ALN可能具有某些差异,因此还需要获得相应的临床循证医学证据加以明确。 一、药代动力学特点 1. 吸收 ALN像所有BPS一样,由于是P-C-P分子结构,因此肠道吸收率小,生物利用度低。在停止进食后9小时、空腹饮水200 ml条件下于肠道以原型吸收。以静脉剂量作参考,空腹及标准早餐前2小时分别给予女性和男性口服福善美5~70 mg和10 mg,平均生物利用度分别为0.64%和0.6%[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。以静脉和口服给药交叉研究结果显示,肠道吸收的生物利用度在儿童、青年和成人之间无显著差异,但个体间差异较大,其口服生物利用度变动范围为0.03%~1.02%,平均为0.68%,提示通用剂量对少数个体可能会出现用量不足或过多现象[J Clin Endocrinol Metab 2005,90(7):4051]。 ALN缺乏人体药代动力学数据,主要因为它在体液、血浆中的浓度低(<5 ng/ml),没有合适的检测方法,因此以1次的给予剂量,应用高效液相(HPLC)萤光标记的ALN检测法( J Chromatogr 1990,534:139)检测尿排泄量来估算口服生物利用度。 最近,离子色谱和间接紫外分光法可能会满足测定复杂的药物化学衍生物的需要。 食物和二价离子如钙的存在可降低胃肠道吸收。例如,与白开水(非矿泉水)相比,用黑咖啡和橙汁(无钙)服药使口服ALN吸收率降低约60%。此外,将服药和进食的间隔时间从120分钟减到30~60分钟,可使生物利用度下降40%。相反,静脉给予组织胺H2受体拮抗剂可使胃内pH值从空腹时2.0升至6.0,并可增加ALN的生物利用度2倍[Osteoporos Int 1993,3(Suppl),3:13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。 2. 分布 ALN在骨组织呈弥漫性分布,而不是集中在少数部位。动物实验研究表明,静脉给予大鼠福善美1 mg/kg后,药物可瞬间分布于软组织,随后迅速分布于骨组织,但更多分布在骨转换的活跃部位,并与骨组织结合,其余的药物则通过尿排泄[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。 人体观察显示,口服福善美治疗剂量后数小时,约50%药物保留在骨组织,另50%由尿排出。采用4天内静脉注射30 mg ALN(7.5 mg/d)法观察,并连续监测尿液排泄18个月结果显示,终末最慢清除半衰期约为10年(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。 BPS通过与骨骼中磷酸钙―羟磷灰石的结合而使BPS定位和浓集。在骨重吸收部位,即骨重建的代谢单位暴露的骨矿物质上更易发生这种结合。骨骼血流约占心输出量的5%,BPS在一次性通过骨组织血流时,大多可与骨结合。动物实验表明,ALN在骨吸收表面的浓度是骨形成部位表面的8倍,而在羟乙基双膦酸盐两个表面仅相差1~3倍(J Clin Invest 1991,88:2095; Bone 1996,19:281)。 基于组织形态学检查,估计松质骨占总骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度转换,剩余的为皮质骨,转换率约为每年3%。据此预测,ALN终末最慢清除半衰期约为10年,与之前的试验结果相似。利用这些假设和每次给药有50%的潴留,计算出给药10年后ALN在骨骼中的总积聚量仅为75 mg。考虑到能与ALN结合的骨骼矿物质总量为2 kg (2×106 mg),因此ALN平均含量仅为百万分之37.5 mg,积聚量极少。 ALN的分布在骨转换率较高的部位比较丰富,可影响当前的骨转换,使骨转换正常化,因此可作为一种负反馈机制来降低局部摄入,以防局部出现过度积聚。这与其他含氮原子的BPS如唑来膦酸不同,后者不仅结合在激活的骨重建部位,也结合在由衬里细胞覆盖的静息骨部位,既影响近期的骨转换单位,又影响未来的骨转换单位[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315;Current Medical Research and Opinion 2004,20:1291]。 3. 清除 ALN经口服或静脉给药后可被迅速清除。输注[14C] ALN超过2小时,则6小时后血浆浓度下降95%,12小时后血浆ALN检测不到,72小时内尿中可发现约50%的药量,而粪便中没有或仅有很少量的放射性活性物质。ALN在人体内的终末最慢清除半衰期估计大于10年,提示ALN通过骨转换、骨代谢从骨骼中释放[Osteoporos Int 1995,5:1;1993,3(Suppl 3):13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。 BPS半衰期有三种类型:①反映口服后药物从血流中的清除情况;②反映BPS从骨骼表面脱离(如破骨细胞释放或直接从骨骼中离开)并重新释放入血;③留在原重吸收部位的BPS随骨骼重新形成而与骨结合,这种BPS和那些附着在静息表面的BPS可能会以不同的半衰期存在于不同的腔隙中,因此BPS将以不同的速度释放,这可从给药后尿中BPS分泌量与时间的函数估算出来(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。 BPS经肾小球滤过或分泌过程而随尿液排出体外。如果在服用ALN 10 mg/d 10年后停药,预计因重建而从骨骼释放到血循环中的ALN量与每日口服所产生的量大体一致。临床试验表明,停用ALN后导致的骨转化率持续降低程度比持续使用10 mg/d观察到的程度更低。ALN 10 mg/d治疗5年后再改用安慰剂治疗,BMD会逐渐下降,骨转化率逐渐增加。虽然常规剂量下,ALN不可能出现高水平积聚,但对长期治疗仍需持谨慎态度,因为目前还没有可促使骨骼排泄BPS的方法。 二、药理作用 虽然ALN确切的作用机制还需要进一步明确,但目前认为药物对破骨细胞活性的作用是自限性的。 1. 细胞水平 ALN对骨吸收部位破骨细胞的作用更大。ALN一旦与骨结合,即在吸收部位释放、破坏破骨细胞完整性,如果释放50%的与骨结合的ALN,皱褶边界的局部浓度可达0.8 mmol/L。ALN在骨基质溶解时进入破骨细胞而使细胞失活,并破坏破骨细胞的完整性,从而遏制破骨细胞活性。不论体外、体内实验都可见到破骨细胞骨架,尤其是骨细胞活性降低,重吸收和相关酸性环境减轻又避免了结合ALN的进一步释放( Curr Med Res Opin 2004,20:1291),但这一释放并不适用于接受静脉ALN 0.25 mg/kg(每2周1次,共6个月)的卵巢切除豚鼠,因为这种情况下破骨细胞数目减少。此外,临床前期资料显示,BPS如帕米膦酸盐、羟乙BPS和利噻膦酸盐也可引起成骨细胞凋亡,因此也不适合静脉用ALN。 ALN抑制破骨细胞活性与BPS的毒性作用无关。有研究表明,某些双膦酸盐如氯甲双膦酸盐在骨组织中具有毒性作用,但在体内仅在较大剂量时才会产生毒性作用。抑制骨吸收的有效浓度低于细胞毒性浓度的第四分位数,说明ALN抑制破骨细胞的作用机制可以不包括毒性作用(Sato M et al.J Bone Miner Res 1990, 5:31) 2. 组织水平 降低骨转换率的机制是减少破骨细胞数量和降低其活性,新生的骨重建单位(BMU)减少,同时每个骨代谢单位内骨吸收深度下降。由于在BMU内新骨形成的功能不受影响,因此BPS有可能使骨量增加,从而改善了全身和局部骨形成和丢失间的负平衡。 3. 分子水平 含氮原子BPS通过甲羟戊酸代谢途径,抑制破骨细胞发育所需法尼基焦磷酸盐(farnesy/phophosphate)的合成,结果导致类异戊二烯脂质的形成减少。如法尼焦磷酸等都包括GTP联结蛋白Ras、Rho、Rac和Rab蛋白质转录后甲羟戊酸化所需的物质,它们对细胞有重要功能,如细胞骨架的组合、细胞内信号传导等,如果缺乏或活性下降,可引起包括破骨细胞在内的多种细胞凋亡。 4. 对成骨细胞的作用 ALN具有防止成骨细胞或骨细胞凋亡的作用。在骨细胞培养时,低浓度ALN可增加成骨细胞的复制、集落形成、矿化结节和骨钙素的合成。ALN最大抗凋亡作用浓度为10-7~10-8 mmol/L,而最低促破骨细胞凋亡作用浓度为10-4~10-5 mmol/L。 BPS对破骨细胞的作用部分是通过其他细胞,尤其是通过成骨细胞产生某种调节因子来控制破骨细胞的发育和活性。成骨细胞经过BPS处理后可产生一种分子量为3~4 Kda的破骨细胞吸收抑制因子,来抑制破骨细胞活性。BPS可增加成骨作用,也可能增加单个BMU中的骨形成。由于BPS可抑制甲羟戊酸化途径,因此可能通过成骨蛋白(BMP)-2水平升高来增加骨形成。据此推测,BPS在某种情况下会增加骨的形成(Cancer 2000,88:2961;Bone 2006,39:443)。 三、适应证 1998年SFDA已批准福善美用于绝经后骨质
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