时机?决策?治疗 第二届聚焦乙肝论坛会议报道

    慢性乙肝治疗策略及展望    美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授是2006年美国慢性乙肝治疗规范(简称规范)的主要执笔者,他结合近两年新的研究数据,并通过解读2006年的诊治规范和2007年AASLD慢性乙肝治疗指南(简称指南),同与会者探讨了慢性乙肝的治疗时机以及治疗策略。     

     何时开始治疗    2006年规范与2007年指南中提出的治疗目标均为持续抑制HBV DNA复制,预防或延缓肝病进展。2006年公布的长达13年的随访研究――REVEAL研究进一步证实了基线HBV DNA与肝病进展的相关性,提出血清HBV DNA≥104 copies/ml可能是慢性乙肝患者发展为肝硬化和肝细胞癌的独立预测因素。    关于开始治疗时机,2006规范和2007指南均以HBV DNA和ALT升高作为治疗起点,但2006规范主张应更积极治疗。2006规范推荐,ALT治疗起点为>ULN,其中男性ULN为30 U/L,女性为19 U/L;而2007指南继续沿用以往ALT>2×ULN的标准;HBeAg阴性患者HBV DNA的治疗临界值,2007指南定为105 copies/ml,2006规范定为104 copies/ml,并强调核苷类似物应长期应用。目前首选的治疗药物包括恩替卡韦、阿德福韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定(如果开始治疗后24周HBV DNA达到检测不到水平)。    对于HBV DNA>104 copies/ml的代偿性肝硬化患者,两个指南均推荐应长期治疗,首选恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦。     

    何时停药    关于停药时机,Keeffe教授指出,对于HBeAg阳性患者,应治疗至HBeAg消失±血清转换、持续抑制HBV DNA至低水平或检测不到水平,出现HBeAg血清转换后6-12个月停药的持久应答率可达80%。对于HBeAg阴性患者,应长期治疗。      何时改变治疗方案    当出现应答不充分或发生病毒耐药时,需要调整治疗方案。    在治疗过程中进行监测是为了确定早期病毒学应答情况。治疗12周时检测HBV DNA目的是除外初始无应答(自基线下降幅度<1 log)。24周时检测目的是确定药物是否足以抑制病毒。最近提出早期病毒学应答可作为预后好和降低耐药发生的预测指标,将治疗24周病毒学应答分为完全应答[HBV DNA阴性(<300 copies/ml)]、部分应答(HBV DNA<104 copies/ml)和应答不充分(HBV DNA≥104 copies/ml)。当出现完全应答时,继续治疗并且监测间隔放宽;如为部分应答,可维持目前治疗并密切监测;如应答不充分,应换药或加药,并加大监测频率。   

    耐药病毒株是在抗病毒药物的选择压力下被选择出来,当病毒被持续抑制在极低水平时不会发生耐药,即No Replication = No Resistance。因此初始治疗选择强有力的、耐药发生危险低的药物可最大限度地避免耐药的发生。在目前已被批准治疗慢性乙肝的核苷类似物中,恩替卡韦的抗病毒作用最强,初始治疗耐药发生率最低(图1),提倡优先选择恩替卡韦作为初始治疗以预防耐药的发生。   

     在病毒耐药的发生时间顺序中,基因型耐药(耐药病毒水平低)先于病毒学突破(病毒水平升高),最后出现生化学突破(病毒水平最高),因此处理时机越早越好。目前被FDA批准的对耐药病毒的处理方案为:对拉米夫定耐药患者,改用恩替卡韦或加用阿德福韦治疗;对阿德福韦耐药患者,加用拉米夫定或替比夫定,如果既往无拉米夫定耐药,改用或加用恩替卡韦;对恩替卡韦耐药患者,改用或加用阿德福韦;对替比夫定耐药患者,加用阿德福韦。