癫痫耐药的发生机制

    大约有30%的癫痫患者在使用2~3种一线抗癫痫药治疗达到最优剂量后仍有癫痫发作。随着癫痫外科手术的发展,尤其是颞叶癫痫,可利用手术切除的癫痫病灶组织进行部分性癫痫耐药机制研究,但目前全面性癫痫的耐药发展机制仍不明确。    评价作用于中枢神经系统药物疗效的关键在于血中抗癫痫药是否处于有效治疗浓度,是否可跨越血脑屏障和血脑脊液屏障而分布在中枢神经系统的不同部位,并与其相应的作用靶点相结合发挥作用。   

    在该过程中,由于血脑屏障、血脑脊液屏障中存在药物转运体,药物转运体能将药物从脑内排出,使血中适宜浓度的药物不能在脑内靶点部位形成有效浓度而导致耐药发生,这就是耐药的药物转运体学说。   

    另一种关于耐药机制的学说为药物靶点学说。即进入脑组织内的药物与其相应的作用靶点相结合而发挥作用,但当其作用靶点的分子结构出现变化时,药物疗效也随之发生改变。      

    1.药物靶点结构和功能的改变是抗癫痫药耐药的基础    抗癫痫药主要通过影响离子通道(Na+、Ca2+等)、神经递质受体以及参与神经递质释放、上调和代谢的转运体或代谢酶等发挥作用。如果某一抗癫痫药作用的相应靶点发生结构和功能改变,则会导致该药疗效改变。    目前相关研究主要集中在卡马西平对Na+通道的作用上,初步结果提示,钠通道对卡马西平的敏感性降低可能是其耐药机制之一。    但药物靶点学说无法解释难治性癫痫患者为何对不同作用机制的抗癫痫药物均耐药,这还需要更深入研究,以明确在体药物靶点是否影响自发性癫痫发作对抗癫痫药的敏感性等。      

    2. 药物转运体的变化    脂溶性越高的药物越容易透过血脑屏障和血脑脊液屏障进入脑内,但目前发现许多脂溶性高的药物在脑内的药物浓度很低,究其原因发现在血脑屏障和血脑脊液屏障上存在药物转运体。这些转运体的作用底物包括多种药物,它们能高效地将这些药物从脑内排出,从而限制药物进入脑内。   

    P-糖蛋白(PGP)是第一个被发现的ATP依赖性药物转运体,随后又发现多药耐药相关蛋白(MRP)和肺癌耐药蛋白(BCRP)等药物转运体。正常情况下,它们位于血脑屏障和血脑脊液屏障上,可联合作用限制外界物质进入脑内。    在病理情况下,这些药物转运体过度表达,从而进一步降低药物进入脑内的浓度。已有研究证实,在耐药性癫痫患者进行手术切除的癫痫病灶标本中和各种诱发建立的癫痫动物模型中,均存在这些药物转运体的过度表达,它们不仅位于血脑屏障和血脑脊液屏障的毛细血管内皮细胞上,还存在于神经元和神经胶质细胞上。   

    目前,药物转运体学说仍存在一些尚待解决的问题,尚无直接的证据证实药物转运体的过度表达可引起癫痫耐药,而且许多使用抗癫痫药治疗的癫痫患者出现中枢神经系统的不良反应,这表明虽然药物转运体表达增高,但脑内抗癫痫药浓度已达到出现大脑不良反应的水平,但这些患者仍耐药。这可能是因为局部药物转运体表达增高,影响癫痫病灶中抗癫痫药的浓度,而其他脑区的药物转运体的表达并没有增高。目前还需进行深入研究,以进一步明确药物转运体与耐药间的关系,      

    3. 药物靶点与药物转运体学说的关系    在耐药性癫痫中,药物靶点和药物转运体学说并不相互排斥,二者可能共存。耐药产生的原因可能是抗癫痫药进入相应脑区减少,同时合并这些药物作用靶点改变。但对某些抗癫痫药而言,可能是其中一种机制发挥主要作用。    例如,有研究表明卡马西平不是某些药物转运体的作用底物,而Na+通道则显示对卡马西平存在敏感性的降低。这提示卡马西平耐药与血脑屏障上的药物转运体无关,而主要与药物作用靶点的改变有关。    而另一种抗癫痫药苯妥英钠在脑实质中的浓度可受药物转运体的调节,脑内缺乏多药耐药相关蛋白2(MRP2)的癫痫动物模型对苯妥英钠治疗比野生型更加敏感,而药物作用靶点的改变对苯妥英钠的影响较对卡马西平小。    目前在耐药性癫痫的研究中基本以外科手术切除的癫痫病灶和癫痫动物模型为主,而对药物反应良好的癫痛患者一般不接受手术治疗,因此临床研究的范围较为局限,所得结果也只能供参考。总之,耐药性癫痫的发生过程较复杂,涉及多个环节,探明其机制有助于了解癫痫的本质,在分子和细胞水平开展癫痫耐药的干预治疗。未来对耐药性癫痫的临床和基础研究还需不断深化。