黄沙吹尽始见金――看长效CCB的降压优势和临床益处

     1.谷/峰比率和平滑指数评价降压药物平稳性    血压波动与靶器官损害明显相关,24 小时血压波动较大是导致心、脑、肾等靶器官损害的重要危险因素。因此,降压药物必须能24 小时平稳控制血压,并使血压达标,以减少心血管事件发生,并最大程度降低血压波动所致靶器官损害。  1988年,美国食品与药物管理局(FDA)提出抗高血压药物降压效应谷/峰(T/P)比率的概念。如今,T/P比率(>50%)已经成为衡量降压药物平稳性的重要指标。

    比较钙通道阻滞剂(CCB)硝苯地平控释片、氨氯地平、短效硝苯地平和非洛地平的研究1,2显示,硝苯地平控释片的T/P比率最高,无论是30 mg组还是60 mg组,均大于70%。氨氯地平的T/P比率也超过50%,但非洛地平的T/P比率小于40 %。有文献显示3,目前T/P比率最高的降压药物是硝苯地平控释片,为109.3%/98.6%(收缩压/舒张压),显示出良好的长效、平稳降压特性(图1)。 ???? FDA规定每日用药1次的降压药物T/P比率应至少大于50 %,而小于50%者,建议增加给药次数。硝苯地平控释片T/P比率高,临床通常每日给药1次,而T/P比率较低的药物在临床使用时通常需每日给药2次或以上。   平滑指数(SI) 作为一个新的平稳降压指标,能反映用药后血压变化平稳程度。SI值越高,表明血压变异性越小,血压平稳性越好,对靶器官损害越小。 ????国内一项研究4显示,硝苯地平控释片的收缩压和舒张压SI分别为3.74和3.77,其每小时平均降压数值差异不大,表明控释硝苯地平具有较好的降压平稳度。

    2.控释剂型平稳降压的安全保障     控释剂型和缓释剂型都可使药物缓慢释放,但其药代动力学特点并不相同。缓释剂型的释放是随时间推移释放药量逐渐减少,属于一级动力学 。控释剂型的释放则属于零级动力学,即药物释放始终恒速、等量,能达到真正的平稳、长效。     长效CCB硝苯地平控释片是利用控释技术制造的控释硝苯地平,已成为安全、平稳、有效的抗高血压药物。控释技术可使血药浓度平稳地维持24小时以上,故每日只需服1次。控释剂型无普通常释制剂的“突释”现象,可减轻药物对胃肠的刺激,避免血药峰浓度过高所致不良反应,如头胀、头痛、面红及心率加快等。当水分进入控释片芯后,药物随即开始持续释放,无延迟释放现象,故起效也较快,且缓慢释放达到血药浓度高峰从而平稳地维持降压,并能减少药物不良反应。   硝苯地平控释片在体内24小时均匀释放药物,最大程度降低对交感神经活性的影响。有研究5显示,与硝苯地平控释片相比,非洛地平缓释片显著增加去甲肾上腺素水平(升高超过50%,P<0.05),增强交感神经活性,而硝苯地平控释片对交感神经的刺激作用非常弱,减少了不良反应的发生(图2)。   新近发表的LEAD研究6对比了3种降压药物的不良反应。拉西地平组和硝苯地平控释片组药物不良反应发生率显著低于非洛地平组(P<0.05),尤其是水肿事件,拉西地平组发生率为5.5% ,硝苯地平控释片组发生率为6.6%,均明显低于非洛地平组(13%)。   

    3.循证医学揭示降压治疗临床益处   对于降压药物而言,最为重要的是能否使患者降压达标。   INSIGHT 研究是一项大规模抗高血压临床试验,以传统降压药物利尿剂作对照,观察长效CCB(硝苯地平控释片)的降压疗效,及其对高血压患者心脑血管事件发生率和病死率的影响和安全性。在研究第18周药物剂量调整结束时,两组患者的平均血压无差异。在血压控制水平一样的条件下,两组的主要终点事件发生率均降低,两组间无明显差异。但是,对于次要终点(如颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉钙化、新发糖尿病等)发生率的降低,硝苯地平控释片组显著优于利尿剂组。硝苯地平控释片组患者血压从173/99 mmHg降至138/82 mmHg,73.3%的患者只服用硝苯地平控释片这一种药物血压即可降至目标水平。INSIGHT试验结果显示,硝苯地平控释片治疗伴心脑血管危险因素高血压患者时,可使其心脑血管事件发生率比预期降低50%。 

     ACTION研究是第一项观察稳定性冠心病患者在强化抗心绞痛治疗基础上采用硝苯地平控释片(与安慰剂相比较)临床终点发生情况的试验。其结果显示,硝苯地平控释片组一级终点的发生与对照组相比无统计学差异,但对于冠心病合并高血压患者(占入选患者的52%),一级有效性终点发生率下降13%,两组有显著差异。尤其是对于高血压亚组患者,硝苯地平控释片可减少致死性卒中的发生(下降33%,P<0.05),减少新发心衰的发生(38%,P<0.05)。总体分析显示,硝苯地平控释片可减少新发心衰的发生(29%,P=0.015),是目前唯一被证实能减少稳定性冠心病患者新发心衰的长效CCB。ACTION研究也结束了长期以来人们对长效CCB的质疑,证实了硝苯地平控释片长期治疗的安全性。  FEVER 研究观察积极降压与常规降压方案对高危高血压患者致死性和非致死性卒中发生的影响,其最大意义是说明了降压益处在于血压达标。非洛地平加利尿剂组与对照组相比,收缩压多下降4 mmHg,可使卒中危险比降至0.72,可见其临床效益主要来自血压下降本身。因此,FEVER研究并非反映某种药物的降压特性,而是体现了降压达标对减少心血管事件的重要性。 

    总结  最新的《2007欧洲高血压指南》建议,理想降压药物的选择需考虑药物降压作用应持续24小时,最好选择每日服用1次、降压作用持续24小时的药物,因为患者对这种简单治疗的依从性较好。硝苯地平控释片的T/P比率明显高于非洛地平缓释片,其较高的SI和T/P比率显示出硝苯地平控释片的平稳降压特性,是真正的长效CCB。平稳降压可减少药物不良反应,临床应用更加安全。INSIGHT、ACTION以及FEVER研究均显示了降压带来的临床效益,指出降压达标是减少事件的关键。因此,我们应根据降压药物的各种指标参数(T/P比率、SI等)正视药物特点,并综合各种循证医学结果,选择平稳长效的理想降压药物,使患者降压达标,减少心血管事件和不良反应的发生。