视黄醇结合蛋白4:旧貌换新颜

    胰岛素抵抗(IR)不仅是糖尿病的病因之一,也是高血压、血脂异常及动脉粥样硬化的共同危险因素。脂肪细胞因子表达增强或减弱,可从不同层次影响胰岛素效应,促进IR发生。与眼病关系密切的血浆视黄醇结合蛋白(RBP)新近发现在脂肪中也有表达和分泌,是新型脂肪因子,可能与胰岛素抵抗相关。

    提要 　　★ RBP4与IR相关的多项指标关系密切,可能是一项新型代谢综合征血清标志物　　★ RBP4与IR之间孰因孰果,仍待深入研究 　★ RBP4的发现,推动了肥胖、IR、脂肪细胞因子、炎症及代谢综合征的研究 　★ 对RBP4的深入研究有可能为降糖药物开发提供新热点 

    RBP4 旧貌 　　RBP是在体内负责结合并转运维生素A(VitA)视黄醇类活性代谢物的一类蛋白质,主要包括血浆视黄醇结合蛋白(RBP)、胞内视黄醇结合蛋白(CRBP)、胞内视黄酸结合蛋白(CRABP)、胞内视黄醛结合蛋白(CRALBP)和光受体视黄醇类结合蛋白(IRBP)五大类。其中,RBP4在血浆中负责结合、转运血浆中的VitA。RBP4功能障碍会导致VitA储存、转运、分布及代谢异常,进而引发各种疾病,并影响上皮和骨组织的生长、分化、繁殖与胚胎发育。

    RBP4 新颜  RBP4 是新型脂肪源性细胞因子 Yang等发现,特异性敲除脂肪葡萄糖转运子4(GluT4)基因小鼠脂肪组织中的RBP4 mRNA较野生型高2.3倍,而在过表达脂肪GluT4基因小鼠脂肪组织中,RBP4 mRNA较野生型降低54%。我们的研究同样观察到IR大鼠附睾脂肪组织中RBP4表达明显增加。提示RBP4也可由脂肪组织分泌,可能是一个新型脂肪源性细胞因子。

    RBP4参与胰岛素抵抗发生 　Yang等研究发现,在IR小鼠模型中,血清RBP4水平显著升高,且与胰岛素水平显著正相关。RBP4可促使肌肉组织发生IR,还可直接诱导肝脏磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达,增加肝糖输出,促进胰岛素抵抗发生。我们的研究也显示,血清RBP4与IR指数(HOMA-IR)正相关,与胰岛素敏感性负相关。

    腹内脂肪与RBP4独立相关  有研究表明,肥胖和糖尿病患者的血清RBP4水平显著升高。Kl??iting 等发现肥胖状态下,腹内脂肪RBP4 mRNA 表达量显著高于皮下脂肪表达量,表明不同部位脂肪组织RBP4表达水平存在显著差异,提示RBP4与IR的关系可能受体脂分布影响。我们也发现血清RBP4浓度与体质指数关系较弱,而与体脂分布有关。腹型肥胖患者的血清RBP4水平显著高于非腹型肥胖者,RBP4与代表中心性肥胖的指标腰围和臀围比值,以及腹内脂肪面积正相关,腹内脂肪是RBP4的独立相关因素,提示RBP4与IR的关系可能由腹内脂肪所介导。罗格列酮能降低血清RBP4,减少腹内脂肪面积。

    RBP4是脂肪肝的独立危险因素 　肝脏也是合成和分泌RBP4的主要器官。Blaner等发现鼠类体内仅有20% 的RBP4来源于脂肪细胞,脂肪细胞RBP4基因表达强度还不到肝脏的20%。在IR状态下,肝脏组织RBP4变化情况尚不清楚。Stefan等应用核磁共振波谱法研究发现,血清RBP4水平与肝脏甘油三酯含量显著正相关。我们发现糖尿病患者中,有脂肪肝者其RBP4水平显著升高,脂肪肝患病风险随血清RBP4水平升高显著增加,提示RBP4可能参与了脂肪肝的发生。多因素logistic回归分析提示,RBP4是脂肪肝的独立危险因素,而肝脏脂肪沉积往往诱导IR发生。

    RBP4基因多态性与糖尿病可能相关上世纪80年代末,Rask和Rocchi等先后报道了人RBP4的氨基酸组成以及基因序列。人RBP4基因为单拷贝基因,位于10q23-24,约10kb大小,由6个外显子和5个内含子组成,RBP4 mRNA全长941bp,编码201氨基酸片段,蛋白质分子量21KD,与鼠的同源性达到85%以上。已有研究表明,10q23-24区域的基因多态性与糖尿病发生有着密切联系。因此有人推测RBP4基因多态性可能与糖尿病发生有关。我们用直接测序法进行了RBP4基因编码区、启动子区及侧翼内含子变异筛查。结果表明,RBP4基因多态性与血清RBP4浓度及2型糖尿病中间性状相关。Craig等的同期研究也发现,高加索人和蒙古人的RBP4基因多态性与糖尿病发生有密切关联。