影响乳腺癌患者预后的因素

 在乳腺癌的治疗过程中，治疗过度或漏治的问题普遍存在。分析影响乳腺癌预后的相关因素，对临床医师选择恰当的治疗方案具有重要意义。本次乳腺癌大会上，在有关乳腺癌预后影响因素的分析报告中，除了有传统的预后预测指标如原发灶大小、腋窝淋巴结转移数目、ＥＲ／ＰＲ状态及Ｈｅｒ２状态等外，还有许多有关骨髓微小转移病灶及基因芯片技术应用等多方面研究进展的报告。

    骨髓微小转移影响乳腺癌预后

     有关骨髓微小转移病灶在乳腺癌预后预测中的价值有多篇报道。德国学者Ｂｒａｎｎ对近年发表的８个相关临床研究资料进行荟萃分析，共有４１９９例乳腺癌患者的资料，主要研究终结点为总生存期。在这些患者中，Ｔ１／Ｔ２为９０％，无腋窝淋巴结转移为５８％，接受辅助治疗为７０％。

     结果显示，骨髓隐匿性微小转移（Ｏｃｃｕｌｔ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ，ＯＭＣ）阳性率为３０％（１２７７／４１９９例）。分层分析结果显示，肿瘤大小、淋巴结转移数目及肿瘤分级与ＯＭＣ明显相关。在１０年的随访期内，ＯＭＣ阳性组的死亡率为１８％，显著高于ＯＭＣ阴性组。在ＯＭＣ阳性患者中，未接受辅助治疗患者的死亡率显著高于接受辅助治疗组。该荟萃分析结果证实ＯＭＣ是影响乳腺癌预后的重要因素。

    Ｈｅｒ２阳性是重要的预后不良因素

     英国学者报告了一项代号为ＴＡＣＴ的研究的结果，研究者对２４６４例乳腺癌患者的石蜡切片进行了Ｈｅｒ２的免疫组化（ＩＨＣ）检测，按染色强度将结果分为０／１＋、２＋和３＋。所有Ｈｅｒ２的ＩＨＣ结果为２＋的肿瘤需经荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）检测确认，只有ＩＨＣ结果为３＋或ＩＨＣ为２＋、ＦＩＳＨ阳性者才被确认为Ｈｅｒ２阳性。将Ｈｅｒ２结果与患者肿瘤大小、分级、淋巴结转移数目及ＥＲ表达状况进行相关性分析。

     结果显示，肿瘤越大、分级越高、淋巴结转移数目越多的乳腺癌患者Ｈｅｒ２阳性比例越高。肿块大小＞５ ｃｍ的为３０％，２～５ ｃｍ的为２４％，小于２ ｃｍ的为１９％；肿瘤Ⅲ级的为２９％，Ⅱ级的为１８％，Ⅰ级的为５％；淋巴结转移数目为４个的为２８％，１～３个的为２１％，无淋巴结转移的为２０％。１３％的患者Ｈｅｒ２及ＥＲ均为阳性，表明Ｈｅｒ２表达阳性患者通常对内分泌治疗无效。该研究结果显示，Ｈｅｒ２阳性与多种临床不良预后因素关系密切，是预后不良的重要预测指标。

    Ｈｅｒ２的检测方法

     Ｈｅｒ２检测标准是近年来研究和争论的焦点。通常认为Ｈｅｒ２ ＩＨＣ结果为３＋及ＦＩＳＨ＋的乳腺癌可被认定为Ｈｅｒ２阳性，并用于指导是否选择曲妥珠单抗进行治疗。而Ｈｅｒ２为２＋的患者中，７９％患者ＦＩＳＨ为阴性，所以对Ｈｅｒ２为２＋的患者通常需再作ＦＩＳＨ检测。

     ＣＩＳＨ（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）是一种采用普通显微镜即可进行的核酸原位杂交技术，近年来也用于Ｈｅｒ２表达的检测。但ＣＩＳＨ同ＦＩＳＨ一样，均价格昂贵，且费时费力，无法进行大批量组织标本的检测，不能满足回顾性研究的需要。将组织芯片技术与ＦＩＳＨ或ＣＩＳＨ技术结合起来，成本低，可以对大规模乳腺癌标本进行快速、高通量的检测。美国学者对３９１例乳腺癌患者肿瘤石蜡块进行Ｈｅｒ２检测。采用Ｈｅｒ２ ＤＮＡ探针和ＣＩＳＨ技术进行检测，然后采用自动扫描数字显微技术对Ｈｅｒ２检测结果进行分析，该方法省时省力，结果可靠。

     除Ｈｅｒ２以外，本次会议上还报告了很多其他预测预后的分子指标，包括表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、胰岛素样生长因子Ⅰ受体（ＩＧＦ－ⅠＲ）、ＣＸＣＲ４、Ｍｕｃ１、ＣＫ－１９、ＣＡＩＸ、ｂｃｌ－２及ｂａｘ等。但这些研究均为小样本研究，很难形成结论。

    基因表达的差异与预后相关

     肿瘤是在基因水平上发生的多基因、多步骤的复杂病变，通过对患者基因组的分析可以寻找与肿瘤预后相关的基因改变。荷兰Ｅｒａｓｍｕｓ医学中心采用基因芯片技术来筛选乳腺癌预后不良的相关基因。他们首先根据预后情况将５４例淋巴结阴性的乳腺癌患者分成２组，４年内肿瘤复发转移的为预后不良组（２５例），７年随访期间无病生存者为预后良好组（２９例）。采用含有２３０００个转录产物的基因芯片，对比分析了２组患者基因表达的差异。研究者发现１６个基因与预后相关。

    采用预后分数可预测患者预后

     影响晚期乳腺癌患者预后的因素不同于早期乳腺癌患者，转移性乳腺癌患者的预后取决于肿瘤的转移部位、激素受体状况以及无病生存期长短等。

     １９８４年，Ｐｏｓｓｉｎｇｅｒ等首次使用预后分数（ＰＰＳ）方法判断预后。该方法根据转移性乳腺癌患者的肿瘤转移部位、受体状况以及无病生存期长短对患者进行评分，根据评分结果将患者分为低、中、高危３级。德国Ｓｃｈｍｉｄ等采用该评分方法对５８４例转移性乳腺癌患者进行了前瞻性研究。低、中、高危３组患者的生存曲线显著不同。研究者认为，该评分结果与Ｃｏｘ模型分析的总生存曲线具有可比性，是一种方便可靠的预后评价手段。