儿童ALL的预后影响因素

【 2004-02-26 发布】　临床报道

    目前儿童急性淋巴细胞性白血病ＡＬＬ的治疗已取得巨大的进步，可使患儿的无事件生存率ＥＦＳ达７５％以上。目前面临的挑战是，如何准确地预测患儿的临床危险程度，对危险程度较低的患儿采用低毒性的治疗方案，而对危险程度较高者采用尽可能强烈的方案治疗；同时，对２５％治疗失败的患儿，急需探索针对其潜在发病机制的新治疗方法。本届年会上，Ｃａｒｒｏｌｌ博士建议用一个新的临床危险程度分型体系，包括临床参数、细胞遗传学异常和早期治疗反应，结合基因组和蛋白质组等新技术形成一个更为合理的危险度分型体系。

    与预后相关的临床特征

     ＡＬＬ治疗结果不但取决于治疗方法，而且取决于肿瘤和宿主的生物学特性。临床上最重要的预后因素是诊断时的年龄和ＷＢＣ计数。美国国立癌症研究所（ＮＣＩ）／罗马标准将患儿分为标危（１～９岁及ＷＢＣ＜５００００／μｌ）和高危（≥１０岁和／或ＷＢＣ≥５００００／μｌ）两组，具有独立的预后意义。年龄较小的患儿预后往往较好，可能与其具有预后较好的细胞遗传学特征有关。但小于１岁的患儿预后较差，其中７０％具有１１ｑ２３易位。ＷＢＣ计数可以反映肿瘤负荷，计数高，患儿复发风险高，预后差。性别和免疫分型也与治疗结果相关，女孩的预后较男孩好，同时表达髓系抗原（Ｍｙ＋ＡＬＬ）者预后较差。合并中枢神经系统白血病ＣＮＳＬ也是一个预后差的因素。

    细胞遗传学特征

     约１／３的ＡＬＬ患儿具有高二倍体染色体（＞４７），这些幼稚细胞体外容易凋亡，对各类化疗药物高度敏感，患儿ＥＦＳ达７５％～９０％。低二倍体染色体＜４５患儿预后较差。染色体为３３～４４条和＜２８条患儿的ＥＦＳ分别为４０％±１８％和２５％±２２％。６％的患儿存在１１ｑ２３和３０多种不同染色体的易位，常见的是ｔ４１１ｑ２１ｑ２３，多见于婴儿白血病，预后较差。Ｐｈ＋染色体ｔ９２２ｑ３４ｑ１１虽然只见于３％～５％的患儿，但却是最难治的儿童白血病类型。酪氨酸激酶抑制剂仅对复发的Ｐｈ＋ＡＬＬ有暂时作用，多数患儿都会再复发。

    早期治疗反应

     治疗早期反应的预后价值最大，Ｂｅｒｌｉｎ－Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ－Ｍｕｎｓｔｅ（ＢＦＭ）协作组发现，用泼尼松和单剂甲氨蝶呤（ＭＴＸ）鞘注治疗后第８天（ｄ８），外周血幼稚细胞＜１０００／μｌ患儿的ＥＦＳ为６１％，而仍≥１０００／μｌ患儿的ＥＦＳ为３８％。９０％以上患儿在诱导治疗ｄ１４可以达Ｍ１（骨髓原始细胞＜５％）状态，因此，近年的研究着重于诱导治疗ｄ７的骨髓状态，分别有５２％、２３％和２５％的ＡＬＬ患儿达Ｍ１、Ｍ２（骨髓原始细胞５％～２５％）或Ｍ３（骨髓原始细胞≥２５％）状态，５年ＥＦＳ分别为８０％、７４％和６８％。对早期治疗反应慢的患儿增加治疗强度可明显提高其长期生存率。ＣＣＧ１８８２研究表明，ｄ７治疗反应慢的患儿接受强ＭＴＸ和门冬酰氨酶化疗，５年ＥＦＳ为７５％，而接受标准化疗患儿的５年ＥＦＳ为５５％。

    微小残留病检测

     ＭＲＤ检测可使临床工作者对早期治疗反应的评估更为精确。流式细胞仪分析ＭＲＤ可用于大部分的Ｂ－ＡＬＬ和Ｔ－ＡＬＬ，价格相对低廉，而且快速、敏感。Ｔ细胞受体和免疫球蛋白都具有特定的克隆性重组，可作为检测特定残留肿瘤细胞的标记。染色体易位导致的融合基因是检测ＭＲＤ的最佳标记，但仅有１／３的病例有这类标记。许多研究证明，ＭＲＤ监测具有重要价值，在诱导治疗结束时ＭＲＤ阴性患儿疗效相当好，３年ＥＦＳ达到９０％以上；而ＭＲＤ≥１０－２的患儿预后较差，３年ＥＦＳ仅为２５％；ＭＲＤ在１０－３～１０－４的患儿大概占１／３～１／２，这些患儿可在另一时间点重新分组。Ｃｏｕｓｔａｎ－Ｓｍｉｔｈ等研究发现，诱导治疗结束时ＭＲＤ仍为阳性的３２例患儿在第１４周时转阴，仅１例复发，而第１４周ＭＲＤ仍为阳性的１８例患儿有１０例复发。该研究还表明，ｄ１９幼稚细胞消失与患儿的无复发生存率密切相关，其相关性较诱导治疗结束时更大，从而可分出具有极小复发风险的一组患儿，使其避免接受强化治疗。

    新的临床危险程度分型体系

     儿童肿瘤协作组根据患儿发病时的年龄、ＷＢＣ计数和免疫表型将其分为４组：Ｔ－ＡＬＬ、婴儿型、高危Ｂ－ＡＬＬ和低危Ｂ－ＡＬＬ。Ｂ－ＡＬＬ患儿进一步依据诱导治疗结束时幼稚细胞的分子特征以及治疗ｄ８／ｄ１５的骨髓状态和ｄ３５的ＭＲＤ水平再分型。在诱导治疗结束时，全部Ｂ－ＡＬＬ患儿将被分为低危、标危、高危和超高危，然后按型施治。

     此外，应用基因芯片技术分析肿瘤细胞的基因表达谱以及应用蛋白质组学技术观察细胞凋亡途径相关蛋白的表达等进行白血病分型，也可能对白血病的预后判断有较大价值。总之，尽管白血病的危险度分型已取得很大进展，但患儿治愈或治疗失败的原因仍不清楚。分析白血病的基因转录和蛋白质表达方式将使危险度分型体系更为精细，有助于进一步了解ＡＬＬ的转归和耐药机制。

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