体内AMP激活的蛋白激酶抑制糖尿病加强的GTP环化水解酶Ⅰ的降解

6月29日消息—近期发表在《Diabetes》的一篇文章报道了在体内AMP激活的蛋白激酶抑制糖尿病加强的GTP环化水解酶Ⅰ的降解。

AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是一种能量稳态的关键调节器，它的激活可以改善血管内皮功能。然而， AMPK在血管内皮细胞的靶点仍然不清。来自美国的法国的研究人员共同对此进行了研究，研究人员旨在确定 AMPK 能否抑制GTP环化水解酶Ⅰ（GTPCH-I）的降解,而 GTPCH-I是糖尿病血管内皮功能障碍的重要因子。人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和从链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠分离的主动脉作为研究对象，检测磷酸化 AMPK（Thr172），GTPCH-I，四氢生物喋呤以及血管内皮功能。

结果发现：注射链脲佐菌素后的小鼠口服二甲双胍（(300 mg/kg/日, 共4周），可以显著减弱的糖尿病引起的减少AMPK Thr172位点的磷酸化。二甲双胍治疗也可以使乙酰胆碱引起的内皮松弛正常化，并增加了GTPCH-I和四氢生物喋呤的水平。给与AMPK激活剂 AICAR 或腺病毒表达的 AMPK 突变体，可以抵消高糖（30mM）诱导的 GTPCH-I 和四氢生物喋呤的减少，但并没有影响 GTPCH mRNA 水平。此外， AICAR或AMPK的过度表达抑制高糖诱导的26S蛋白酶复合体的活性。同样，MG132抑制蛋白酶的活性也可以抵消人脐静脉内皮细胞内高糖（30mM）诱导的 GTPCH-I减低。 此外，自AMPKα2−/− 小鼠分离的主动脉表现出26S蛋白酶复合体的活性增加，而GTPCH-I和四氢生物喋呤的水平降低。最后，无论是给与MG132或补充的L-褐色喋呤均能使受损内皮依赖性舒张正常化。

因此，研究人员认为 AMPK活化可以使血管内皮功能恢复正常，在糖尿病中，这是通过抑制26S蛋白酶复合体介导的GTPCH退化而实现的。