在２００３年１２月召开的第２６届国际乳腺癌会议上，欧洲肿瘤研究所的资深教授Ｖｅｒｏｎｅｓｉ作了精彩的Ｗｉｌｌｉａｍ Ｌ． Ｍｃｇｕｉｒｅ纪念报告，题为"对乳腺癌未来的展望"。在这一报告中，他提出了乳腺癌研究进展所带来的一些观念上的彻底转变，如从过去的"最大耐受性治疗"转化为"最小有效性治疗"，这就要求手术要做小做少而不是做大做多，放疗要有目标性而不是传统的包括区域淋巴结在内的大野照射，化疗要用最适剂量和疗程而不是一味追求大剂量。所有这些变化都使我们认识到随着科技的不断发展，人类越来越有能力从对肿瘤的盲目治疗过度到科学有序的治疗，以人为本的宗旨即延长生存期和提高生活质量越来越成为当今肿瘤学家奋斗的目标。高科技时代肿瘤学的发展是丰富而全面的，本文仅从有限的几个方面简要回顾值得注意的一些进展及其可能带来的重要临床意义，与大家共同探讨。
微阵列分析的临床应用
微阵列分析技术（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）可在单一的实验中研究大量ｍＲＮＡ的表达水平。所用探针可以是小分子寡核苷酸、互补的ＤＮＡ片段或基因序列。杂交到探针上的靶目标序列可以通过放射或荧光标记来显示。其优点在于，可通过对大量基因表达水平的分析来识别细胞的特性，这一特点被冠以操作性定义"表达印记（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）"。藉此可以识别细胞类型，如"Ｔ细胞印记"；也可以了解功能性基因组分所支配的生物过程，如"增殖性印记"。研究人员发现，通过微阵列对乳腺癌标本进行分析，可获知间质细胞、浸润性炎性细胞和增殖性肿瘤细胞的特征，ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２突变的乳腺癌在表达上也完全不一样。Ｐｅｒｏｕ等对６５个外科标本作了微阵列分析成像。除内皮细胞、间质细胞、富含脂肪的正常乳腺细胞、Ｂ细胞、Ｔ细胞、巨噬细胞使基因表达类型有很大差别外，作者又对４９６个内源性基因进行了分析，发现雌激素受体（ＥＲ）阳性和ＥＲ阴性乳腺癌的基因表达谱完全不同，前者与管腔细胞来源基因相关，后者部分与肌上皮细胞基因、部分与ＨＥＲ－２癌基因相关。
Ｖａｎ ｄｅ Ｖｉｊｖｅｒ等进一步作了一系列乳腺癌微阵列分析，发现大部分ＢＲＣＡ１肿瘤都落入ＥＲ阴性的范畴。用监督分类法找出７０个基因来判断好预后和坏预后印记的肿瘤患者，发现符合率为８３％（６５／７８）。涉及细胞周期、浸润、转移、血管生成和信号转导等的基因如ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２、ＭＣＭ６、ＭＭＰ９、ＭＰ１、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＫ４２８、ＥＳＭ１和ＶＥＧＦ受体Ｆｌｔ１等均在坏预后印记组中明显失调。随后，又用这一套预后分类指标对２９５例乳腺癌患者进行了分析，发现１８０例为坏预后印记，１１５例为好预后印记，１０年生存率分别为５４．６％和９４．５％，１０年无远处转移概率分别为５０．６％和８５．２％，远处转移的风险比为５．１（Ｐ＜０．００１），这一差异在淋巴结阳性和阴性的亚组分析中也存在。因此，作者认为这是用以判断乳腺癌预后最强的一套指标，可参与绝经前乳腺癌辅助治疗最适方案的决策。
在ＮＩＨ ２０００年共识中，肿瘤大小是判断是否需要辅助治疗的主要指标。然而，微阵列分析的资料表明，许多肿瘤的转移能力是一个早期的固有的遗传特征而不完全与肿瘤大小相关，因此对广泛接受的传统观念（即肿瘤转移是多步致癌发展过程中较晚的事件）提出了挑战，认为转移能力在癌发生的早期就已是程序化（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ）了的，与淋巴转移是完全无关的独立预后因素，不管在淋巴结阳性还是阴性的患者中都是很强的血行转移的标志，对策化和剪裁个体化治疗方案具有重要指导意义。显然，如果几年前微阵列对我们来说还是个迷宫的话，现在它越来越深入我们对各类肿瘤处理的临床实践中了。
放射免疫治疗的进展
１９９７年，获美国ＦＤＡ批准上市的利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美罗华）首次在靶向治疗上给中国临床肿瘤界留下了深刻印象。利妥昔单抗治疗复发难治性低度恶性滤泡性非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的有效率为４８％，包括６％的完全缓解（ＣＲ）率，肿瘤进展时间（ＴＴＰ）为１３个月；联合ＣＨＯＰ方案治疗中高度恶性ＮＨＬ，有效率可达９８％。
２００２年３月，ＦＤＡ又首次批准放射免疫治疗产品９０钇（９０Ｙ）标记ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ （Ｚｅｖａｌｉｎ）治疗ＮＨＬ。该产品由小鼠免疫球蛋白ＩｇＧ１－ κ单克隆抗体和同位素９０Ｙ经ｔｉｕｘｅｔａｎ螯合而成，其单抗部分同利妥昔单抗，对ＣＤ２０具有极高的特异亲和性。一项随机对照的Ⅲ期研究纳入了１４３例复发难治性低度恶性滤泡性或转化了的ＮＨＬ患者，Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ和利妥昔单抗的治疗有效率为８０％对５０％（Ｐ＝０．００２），ＣＲ率为３０％对１６％（Ｐ＝０．０４），缓解时间为１４．２个月对１２．１个月。在另外５７例利妥昔单抗治疗无效的患者中，ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ有效率为７４％并有１５％的ＣＲ率，缓解时间为６．４个月。另一组侵犯骨髓、血小板偏低的３０例患者经降低剂量（０．３ ｍＣｉ／ｋｇ）后，有效率达８３％，ＣＲ率为３７％，缓解时间为１１．７个月。总结上几项研究的２１１例患者，放免治疗是安全且可以耐受的。主要毒副作用为血液学毒性，短暂而可逆，严重者大都发生在基线时血小板就低或已有明显骨髓侵犯者。Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ有效地利用了放射治疗固有的对淋巴瘤的高度敏感性和很陡的剂量效应曲线，与生物免疫靶向性相结合，克服了放疗不能全身给量的缺点；与单纯免疫治疗相比，表现出更强的杀伤邻近肿瘤的能力。由于ＦＤＡ的批准，目前多次剂量给药的疗效和毒副作用、骨髓去势性剂量加干细胞支持和与化疗配合使用等都在研究中。
Ｂｃｌ－２反义基因与肿瘤细胞凋亡
正常组织的细胞自稳性依赖于精确的细胞增殖和细胞死亡之间的平衡。细胞凋亡与增殖一样，也是一个高度可调节性的生物化学过程，其中ｃａｓｐａｓｅｓ（半胱氨酸－天冬氨基特异性蛋白酶类）的激活是凋亡过程中最重要的通路。Ｃａｓｐａｓｅｓ家族是以非激活的酶原形式存在于细胞内的，一旦被激活，将有序地引入各种ｃａｓｐａｓｅｓ参与下游的一系列蛋白水解的链锁反应，引起细胞凋亡。Ｃａｓｐａｓｅｓ ３、６、７、８、９在细胞凋亡中都进行过详细研究。
Ｂｃｌ－２基因最初是在ｔ（１４？ １８）的ＮＨＬ中发现的，现已知其是一个很大的蛋白家族并分享相当的同源性，包括抑制凋亡基因如Ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｂｆｌ－１、Ａ１、Ｍｃｌ－１和促凋亡基因如Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｘ、Ｂａｄ、Ｂｃｌ－Ｘｓ、Ｂｉｄ、Ｂｍｆ、Ｂｉｋ、ＢＮＩＰ３、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ。Ｂｃｌ－２抑制凋亡的机制如下：竞争性地与Ｂａｘ或Ｂｉｄ形成异源二聚体，后者不能形成同源二聚体作用于线粒体，线粒体膜完整性不受破坏，不释放各种介质，不引起其后ｃａｓｐａｓｅｓ家族的连锁反应。无疑，Ｂｃｌ－２是发展靶向性药物攻击的重要环节。现已知，Ｂｃｌ－２在很多肿瘤中都有过度表达，了解这点对临床医师具有重要意义。
Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ钠（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ，Ｇ３１３９）是一个１８基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸，直接针对Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡ开放阅读框的前６位密码子。大量各种细胞系的临床前研究表明，它能诱导Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡ核苷酸序列特异性降解，从而抑制Ｂｃｌ－２蛋白的表达。研究人员在联合应用Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ钠与氮烯咪胺治疗恶性黑素瘤的Ⅰ期研究中发现，用药５天后Ｂｃｌ－２表达的中位值就下降４０％，核凋亡率从治疗前的０．８５％到用药５天后的３．１７％到加用氮烯咪胺后的１９．４％。１４例患者中有１例ＣＲ，２例部分缓解（ＰＲ），２例轻度缓解（ＭＲ），这是单纯化疗所达不到的结果。在一些研究中还发现，Ｂｃｌ－２表达可能和固有性或获得性化疗药物耐药相关，Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ钠可以逆转其耐药。在慢性淋巴细胞性白血病（ＣＬＬ）和恶性黑素瘤这２个Ｂｃｌ－２高表达肿瘤中进行的随机Ⅲ期临床研究结果将于２００３－２００４年问世。
ＰＥＴ－ＣＴ融合影像的临床应用
有机地结合ＣＴ的解剖学定位能力和ＦＤＧ－ＰＥＴ功能性分子影像显示技术使当今的肿瘤诊断水平又上了一个新台阶。由于能够更好地鉴别生理性和病理性ＦＤＧ高摄取病灶，更好地了解高摄取恶性病灶的定位，使ＣＴ和ＦＤＧ－ＰＥＴ的检测能力均得到提高，因此诊断的精确性增加了约５０％，１０％？２０％的患者需要改变原定的处理方式。在一项１６７例患者参加的ＰＥＴ－ＣＴ融合影像诊断中，有４５％（７５／１６７）改变了原来单纯ＣＴ或ＰＥＴ检查时的诊断（６０例得到正确的定位，１５例被认为是生理性ＦＤＧ摄取），１７％（２９／１６７）改变了计划的处理方式（６例取消手术，７例需要手术，１５例需增加化疗或放疗）。在另外２项纳入１００例和１３４例患者的ＰＥＴ－ＣＴ研究中，融合技术比ＰＥＴ诊断的精确性提高了５０％，前者有５０％模棱两可的ＰＥＴ诊断被明确归入恶性或良性肿瘤的诊断，后者使良性的鉴别诊断更加清晰并回顾性发现ＣＴ上的病灶而使１２％的患者改变了治疗计划。所有这些都使临床的处理决定更加符合患者的个体情况，有效地提高了患者的治愈率。
ＦＤＡ审批新药的倾向性和从中得到的启示
２００３年，ＦＤＡ对１３年来审批的新药作了概括性的总结。上市抗肿瘤药共７１种，包括常规程序的５７种和快速程序的１４种。两种程序都以总生存期的改善作为金标准的治疗终点。常规程序要求所确定的终目标能够证明提供较长的生存期、较好的生活质量或所选的替代指标
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