美建立造血干细胞分化调控模型

    美国霍华德?休斯医学院日前进行的一项研究首次构建出，造血干细胞在分化为具体类型的白细胞时所采用的一种调节性环路的数学模型。这个模型解释了分化中的干细胞令人费解的行为——它们在变成一种确定的细胞类型前，会同时呈现不同细胞类型的遗传标签。这项研究的结果刊登在《细胞》（Cell）杂志上。

    研究人员指出，细胞决定分化类型的环路图的概念会使干细胞生物学研究人员能够诱导未成熟的干细胞发育成具有治疗功能的特定类型的细胞。尽管这项研究确定出的只是造血干细胞的分化图，但是研究人员表示这种调节网络的基本原则在其他组织中的细胞类型分化中也适用。这项研究也为干细胞分化诱导研究翻开了新的篇章。
为了构建这个数学模型，霍华德休斯医学院的研究人员与芝加哥大学相关人员进行了合作研究。研究人员将注意力放在两种白细胞类型——巨噬细胞和嗜中性粒细胞上。巨噬细胞是一种能长期存活的机体免疫系统的“垃圾处理”细胞，而“短命”的嗜中性粒细胞则是免疫系统中聚集在感染位点并吞下入侵病毒或细菌的“猎手”。每种细胞类型都依赖它自己的一套功能性活性基因来实施它在抵抗感染中的特定任务。

    但是在成熟前，巨噬细胞和嗜中性粒细胞的决定基因是一模一样的。两种细胞都来自骨髓祖细胞。研究人员希望知道骨髓祖细胞如何决定它们应该变成巨噬细胞还是嗜中性粒细胞。这些细胞的调节系统基本是由转录因子蛋白构成，这种因子控制许多基因的活动。一个重要的科学谜团就是未成熟造血干细胞如何启动形成某种细胞所需的基因表达，而不会向着另外一条路线发展。知道这个控制关键转录因子的路线对了解不同干细胞如何形成特定细胞的过程具有重要意义。

    这项研究和以前的相关研究结果共同构建了这样的一个系统。研究人员此前确定出转录因子PU.1蛋白是触发骨髓祖细胞发育的一个关键基因开关，并确定出一个叫做C/EBPα的转录因子是另外的一个发育开关。但是，这两个“开关”如何工作还不清楚。这种转录因子在巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的含量水平都很高。它们似乎都能直接活化巨噬细胞或嗜中性粒细胞的基因。但是在巨噬细胞中的嗜中性粒细胞基因被关闭；嗜中性粒细胞中的巨噬细胞基因也处于关闭状态。那么，这些巨噬细胞和嗜中性粒细胞基因如何利用相同的一套基本调节因子来产生特定的基因表达模式呢？

    为了回答这个问题，研究人员利用缺少PU.1蛋白的小鼠祖细胞来进行研究。他们通过引入不同含量的PU.1蛋白来操纵这些细胞的分化“机关”。当研究人员引入低浓度的PU.1蛋白时，他们发现细胞能同时活化巨噬细胞和嗜中性粒细胞基因，这个发现非常重要，因为其首次阐明了这种混合的细胞血统模式如何被建立的机制。他们发现，当增加PU.1蛋白（能诱导巨噬细胞分化）的浓度时，细胞首先经历一种过渡形态的混合性细胞型态，但之后会触发新的、能抑制嗜中性粒细胞基因的调节蛋白表达并活化巨噬细胞基因。通过同样的方法，研究人员确定出了在嗜中性粒细胞分化过程中能关闭巨噬细胞基因的对应抑制蛋白。

    研究人员表示，这个抑制环路的发现可能是了解许多干细胞调节过程的关键。根据这些新发现以及其他实验的结果，研究人员构建出一种能描绘掌控祖细胞发育的调节网络机制。这种网络机制将能帮助研究人员解释多种组织中的细胞机制如何利用引导性调节信号和非引导性调节因子进行发育。这个造血干细胞调节环路的确定还将有助于人们深入了解并治疗白血病。