高血压与相关疾病临床新进展研讨会报道

    高血压患者胰岛素抵抗治疗新策略    高血压患者通常合并胰岛素抵抗、血脂异常,被称为代谢综合征。在中国,35~64岁人群中,代谢综合征患病率为10%~20%,60~95岁人群中高达20%~40%。代谢综合征可使心血管患病率和死亡率增加2~4倍,糖尿病发生危险增加5~9倍。而以往的降压药如噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂可能对糖脂代谢有不利影响。    近来多项临床试验显示,抑制RAS系统的降压药可减少2型糖尿病新发病,但这些研究只有少数是安慰剂对照的,在绝大多数病例中,该类药对糖尿病的绝对治疗效果有限。而越来越多证据表明,血管紧张素受体阻滞剂替米沙坦(美卡素)除了可以阻滞血管紧张素Ⅱ1型受体,还可以激活治疗代谢综合征和糖尿病的重要靶点――过氧化物体增殖剂活化受体(PPAR)-γ。美卡素是唯一一个在浓度≤5 μmol/L(接近常规口服剂量后最高血浆浓度)时显著激活PPARγ的ARB。相形之下,其他ARB不能激活PPARγ。另外,与PPARγ完全激活剂不同,美卡素不会导致完全激动剂所致的液体潴留、水肿、体重增加等副作用,不会增加心衰等心血管危险。    几项临床研究表明,美卡素治疗高血压、代谢综合征及糖尿病代谢综合征患者,可显著降低空腹血糖、胰岛素抵抗指数及糖化血红蛋白,优于厄贝沙坦、氯沙坦;此外,原来服用缬沙坦或坎地沙坦的高血压合并2型糖尿病患者,改服美卡素后,血浆胰岛素和血清甘油三酯浓度显著降低,血清脂联素浓度显著升高,高敏C反应蛋白浓度降低,后两者与预防糖尿病和动脉粥样硬化有关。2007年的一项研究表明,美卡素能减少代谢综合征患者内脏脂肪聚集,后者是动脉粥样硬化的危险因素之一。      ARB在慢性肾脏病中的应用    终末期肾病(ESRD)正成为一种日益严重的医疗问题和社会负担。糖尿病和高血压是ESRD的主要原因。国内外多项指南推荐,有肾脏疾病的患者,无论是否合并糖尿病,降压药物应首选ACEI或ARB。除血压控制达标外,还需降低蛋白尿,治疗后蛋白尿的下降程度与ESRD危险高度相关。ARB通过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过,改善肾小球滤过膜选择通透性,从而减少蛋白尿。    需要注意的是,ACEI/ARB用于高血压治疗或保护肾脏治疗时的用法应有所不同。因为体内肾素-血管紧张素系统(RAS)有循环RAS与器官局部RAS之分。van Kats等报告,肾组织AngⅡ浓度是循环AngⅡ浓度的60~100倍,其中85%为器官局部产生,仅15%来源于循环(由AT1受体介导摄取)。所以,治疗高血压应采用常规剂量与其他降压药物联合应用,而保护肾脏治疗需“大量”(有报道ARB类药用达每天8~12片)、“长期”(有报道持续用药达6年以上)、“联合用药”(大量ACEI常难耐受,需并用ARB)。不过,服用ACEI/ARB均需遵守“从小量开始,能耐受再逐渐加量”原则,老年人、肾功能不全病人尤应小心,服药过程中需避免发生血容量(包括肾脏有效血容量)不足(否则会导致血清肌酐异常增高)。      从PROTECTION到ONTARGET   PROTECTION试验项目    PROTECTION项目(替米沙坦终末器官保护研究)主要包括10项临床研究,共涉及6500多例患者及32个国家。其中5项研究(PRISMA Ⅰ&Ⅱ、ATHOS、SMOOTH、ARBs-FDC)均以活性药物作对照,评估了替米沙坦(美卡素)的降压疗效,尤其是24小时强效降压、对血压晨峰的保护作用。    这些研究“头对头”比较了美卡素和其他常用的抗高血压药物包括CCB、ACEI及ARB。其中最新发表的SMOOTH研究显示,在伴高血压的肥胖或超重2型糖尿病患者中,与缬沙坦160 mg+ 氢氯噻嗪(HCTZ) 12.5 mg相比,美卡素80 mg+HCTZ 12.5 mg组24小时中各时段无论SBP或DBP的下降幅度均更大,两组有显著差异。另一项ATHOS研究中,对于老年单纯收缩性高血压患者,在清晨、日间及24小时SBP方面,美卡素40~80 mg+HCTZ 12.5 mg组的降幅显著大于氨氯地平5~10 mg+HCTZ 12.5组。    PROTECTION项目中的另外5项研究(TRENDY、DETAIL、INVOVATION、VIVALDI和AMADEO)观察了美卡素的肾脏保护作用。为由肾脏内皮功能不全进展为终末期肾病的各个阶段,均提供了美卡素确切的肾脏保护证据。其中,DEATIL研究显示,在2型糖尿病肾病早期的高血压患者中,美卡素和依那普利一样均能延缓高血压糖尿病肾病患者肾小球滤过率(GFR)的下降。另两项2007年中刚刚公布结果的AMADEO和VIVALDI研究显示在2型糖尿病伴明显肾病的高血压患者中,美卡素80 mg 减少蛋白尿的作用显著优于氯沙坦100 mg(29%对20%),抗氧化应激能力优于缬沙坦160 mg。这也是不同ARB肾脏保护作用的第一次“头对头”比较,为揭示不同药理学特性的ARB药物在延缓慢性肾脏病进展中可能表现出的差异提供了第一手的数据,为临床肾病治疗提供了新的思路。      ONTARGET试验项目    ONTARGET试验项目是目前规模最大的有关ARB的研究,也是全球最大的有关心血管保护的临床研究。在欧、美、亚太三个地区进行,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND(n=5926)两项平行研究组成, 整个研究全球逾15万病人治疗年,其中中国占近10%。目的是比较美卡素与雷米普利在预防心血管疾病及死亡的效果,明确两药联用与单药治疗相比是否可获得额外的益处,这是首次进行的采用双药双重抑制RAS系统的研究。该试验项目主要复合心血管终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭而住院。    ONTARGET的7项子研究还进一步评价了美卡素、雷米普利及其联合治疗对脏器功能和形态学的影响。不能耐受ACEI的患者被分配到平行TRANSCEND研究中,比较美卡素与安慰剂在标准治疗基础上预防心血管疾病及死亡的疗效。    ONTARGET研究结果计划2008年3月ACC年会上公布,TRANSCEND研究2008年8月ESC年会上公布。专家们预期,ONTARGET研究将对心血管高危患者的生活产生积极的影响。/**/