脂肪细胞分化异常与胰岛素抵抗

    全球已有11亿人超重,5亿人肥胖,由此引发的代谢异常令人无法想象。肥胖者并非都发生胰岛素抵抗。只有引发胰岛素抵抗的肥胖者才增加糖尿病的发病危险,没有胰岛素抵抗的肥胖人群降低体重并不能改变其糖尿病的发病危险,故寻找引发胰岛素抵抗的标志性特征显得尤为重要。本届ADA年会设有5个研讨会就“脂肪细胞分化异常与胰岛素抵抗”这一值得关注的问题进行了讨论。  血管周围脂肪沉积与胰岛素抵抗显著相关  脂肪分布异常(如腹部脂肪沉积过多)是引发全身胰岛素抵抗的关键环节。近年来,Gudkin等提出假设,认为血管周围脂肪沉积过多对全身胰岛素抵抗的影响更大。为了验证这一假说,德国Bernd等利用正常血糖高胰岛素钳夹试验测定了20例正常超重者胰岛素抵抗的情况,同时应用磁共振成像(MRI)检测支气管动脉周边的脂肪沉积,获取7段平面的平均值。

    结果表明,血管周边脂肪沉积面积越大,全身胰岛素抵抗越严重(r=0.641,P=0.0074),这种相关性独立于年龄、性别以及腹内和肝内脂肪沉积之外,有可能成为糖尿病危险因素评估的重要标志。 

    脂肪细胞分化相关基因   

    ENPP1  ENPP1基因的过度表达可引起全身胰岛素抵抗。ENPP1K121Q是一种常见且决定ENPP1主要功能的基因多态性,与人类胰岛素抵抗密切相关。过表达人ENPP1(K121K或K121Q)的3T3-L1脂肪细胞可发生分化成熟障碍。过表达ENPP1K121Q的转基因鼠(C57/B16)经12周高脂饮食后,小鼠空腹游离脂肪酸和甘油三酯(TG)水平均升高,胰岛素水平升高25%,血糖水平亦升高。但小鼠体重轻、脂肪总量少,证明脂肪细胞在ENPP1作用下发生分化成熟障碍可诱导全身胰岛素抵抗。  

    Ubc9  与SUMO相关的泛素结合酶Ubc9是脂肪分化的关键因素。研究者发现,利用RNA干扰技术使3T3-L1前脂肪细胞Ubc9水平降低60%后,脂肪分化受到抑制,脂肪染色只有对照组的30%,同时过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、脂联素以及葡萄糖转运子4(GLUT4)水平等均下降,葡萄糖摄取率也降低,说明抑制脂肪细胞分化的基因Ubc9可引起胰岛素抵抗。  

    TXb15  新发现的发育转录因子TXb15在腹内脂肪细胞(V)与皮下脂肪细胞(S)中的表达比例明显不同。在体质指数(BMI)<25 kg/m2、25~30 kg/m2以及>30 kg/m2者中,TXb15在V和S中的表达比例分别为36:1、5:1和1:5,说明腹内脂肪细胞TXb15表达的明显下降是腹内脂肪积聚的重要原因。将3T3-L1前脂肪细胞过表达TXb15,可抑制脂肪细胞的分化与积聚,而罗格列酮可逆转这种效应。  

    脂素  脂素(lipin)转基因小鼠的脂肪分化增加,脂肪细胞中TG合成增多,在高脂饮食下可以预防肌肉和肝脏的脂肪沉积。该转基因小鼠的胰岛素敏感性增加说明脂素基因是控制脂肪细胞分化的重要因素。  

    ChREBP  碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)基因是抑制葡萄糖转化为TG的关键因素,缺失ChREBP基因的肥胖基因突变(ob/ob)小鼠,肥胖程度减轻,脂肪合成减少,血糖水平下降。用RNA干扰ChREBP基因的结果与上述情况相似,说明该基因可以控制葡萄糖向脂肪转化。  

    11βHSD  11-β羟类固醇脱氢酶(11βHSD)分为2种亚型:11βHSD1使皮质酮(E)转化为皮质醇(F);11βHSD2起相反作用,将F转化为E。11βHSD1转基因鼠发生肥胖、高血压和糖尿病,而11βHSD1基因敲除鼠在高脂饮食下则不发生上述疾病。因此11βHSD1的激活是引发腹型肥胖、高血压和糖尿病的重要因素,用药物特异性抑制11βHSD1的活性可用于代谢综合征的治疗。  

    总之,对脂肪分布异常与沉积机制的研究发现了许多药物作用的新靶点,成为本届年会的一大亮点。阐明这一发病机制对预防以2型糖尿病为首的全身代谢性疾病具有重大意义。