乙型肝炎病毒大蛋白(LHBs)一种新的抗病毒治疗血清学预测指标

背景阅读：HBV的外膜蛋白不仅能组装成病毒包膜，而且还能组装成不含有核酸的小球形颗粒和亚管状颗粒，管状颗粒的数目要远远多于HBV病毒颗粒。在慢性肝炎患者血清中有22nm大小的小球形颗粒、管状颗粒和42nm的Dane颗粒，其中只有42nm的Dane颗粒含有HBV基因组。这三种病毒颗粒是由三种膜蛋白（大、中、小）以不同比例组装而成。这其中，大蛋白（LHBs）参与管状颗粒的组装，但绝大部分还在存在于Dane颗粒上。而22nm的小球形颗粒主要是由小蛋白和少量中蛋白组装，其拷贝数最高，慢性肝炎患者外周血内这种颗粒是Dane颗粒的100-10000倍。因此，即使经长期抗病毒治疗后，HBVDNA拷贝数降低至1000拷贝/ml以后，HBsAg（小蛋白）含量依然很高。研究者据现有报道推测：LHBs、中蛋白和小蛋白必须以合适比例存在才能组装成Dane颗粒。如果LHBs较少，组装颗粒会以管状颗粒为主。如果LHBs缺失、中蛋白较少、小蛋白较多则组装颗粒以小球形颗粒为主。虽然小蛋白对于组装是必须且充足的，但是Dane颗粒的组装取决于LHBs。因此，三种膜蛋白中LHBs与Dane颗粒关系最为密切，因此推测LHBs含量应与HBVDNA有着较好的相关性。
 
刊登于2009年12月期《Antiviral Therapy》的文章报导了LHBs对抗病毒治疗的预测作用。在这篇题为《Serum levels of surface large envelope proteins:prognostic markers for hepatitis B e antigennegative patients with adefovir dipivoxil treatment》的文章中，北京地坛医院魏红山课题组（肖凡、董芳、杜冰、李学永、成军、魏红山）对接受阿德福韦酯抗病毒治疗48周患者系列血清乙型肝炎病毒大蛋白(LHBs)的动态变化进行了分析，发现治疗前患者血清LHBs对阿德福韦酯的抗病毒治疗效果的有一定的预测作用，尤其是血清HBeAg检测阴性的患者。

该试验的研究对象为128例乙肝患者，根据HBeAg检测结果分为阳性、阴性两组，经过连续48周每日一次阿德福韦（ADV）抗病毒治疗后，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测患者的血清LHBs水平，使用ROC曲线评估治疗前血清LHBs水平对于ADV抗病毒治疗效果的预测价值。同时采用荧光定量PCR方法对HBV DNA进行检测。

结果显示：HBeAg阳性组抗病毒应答、部分应答率分别为31.4%(16/51)和29.4%(15/51)，而HBeAg阴性组抗病毒应答和部分应答比率较高，分别为39.7%（27/68）和39.7%（27/68）。经ROC曲线分析，治疗前血清LHBs水平显示出对ADV抗病毒治疗效果的预测价值：低于该临界值的患者中89%的患者对ADV抗病毒治疗有反应；而治疗前LHBs含量高（≥3.889μg/ml）的HBeAg阴性患者接受ADV抗病毒治疗时，对ADV治疗应答率较低；无应答率预测的敏感性为42.5%，特异性为92.86%，在基线时血清LHBs ≥ 3.889 μg/ml的HBeAg阴性患者中，只有2例患者（11%）对治疗有反应。不同基因型之间疗效无差异。

作者在文章中得出以下如下结论：（1）接受ADV抗病毒治疗后，慢性肝炎患者其病毒学指标、血清学指标和生化学指标都会有所改变，这种变化在HBV基因型 B亚型和C亚型患者之间没有差别，结果差异无统计学意义(P＞0.05)。（2）患者在接受ADV抗病毒治疗之前其血清中的LHBs含量与HBV DNA拷贝数的对数值具有相关性，相关系数r=0.947（魏红山等, 中华肝脏病杂志.2006;14:543-544）。其中以HBeAg阴性患者最为明显。（3）建议对LHBs≥ 3.889 μg/ml的HBeAg阴性患者建议考虑采用其他抗病毒药物治疗。 而对于LHBs < 3.889 μg/ml的患者可以考虑优先选用阿德福韦治疗。
 
编者按：在HBeAg/HBeAb、HBVDNA和ALT三项指标中，HBV DNA是反映乙肝病毒复制的最佳指标。目前临床主要依靠HBV DNA评估抗病毒治疗效果。但是HBV DNA检测费用高，在许多HBV流行地区无能力进行HBV DNA检测。虽然HBsAg也用于抗病毒治疗效果的评估，但是HBsAg的消退时间要晚于HBV DNA， LHBs作为抗病毒治疗的预后指标其效果优于HBsAg，同时与HBV DNA相关性同样较好、操作简便、费用更低。因此，LHBs将成为一种理想的检测指标，据此可更好地预测临床抗病毒治疗的效果。