《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议》引发的思考

    去年公布的SPARCL(积极降低胆固醇预防卒中再发)研究引发了他汀防治缺血性卒中的讨论浪潮。今年1月发表在《中华内科杂志》上的《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》(以下简称《中国专家建议》)正是国内有关专家经过充分讨论后达成的专家建议,期望能给临床医生以明确的指导。6月29日,在北京召开的2007天坛国际脑血管病会议新闻发布会上,参与此建议起草的北京天坛医院神经内科主任王拥军教授就大家关注的问题予以回答。     

    缺血性卒中的他汀治疗需按危险分层积极干预    《中国专家建议》建议将患者分为高危和极高危两类,其中极高危分为两种,一是缺血性卒中或TIA,并存在以下任一情况:有动脉-动脉栓塞证据、有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,该类患者属于极高危Ⅰ,无须检测血脂水平,立即启动强化他汀治疗。二是缺血性卒中或TIA,伴以下任一危险因素:糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟,该类患者属于极高危Ⅱ,如果LDL-C >80 mg/dl,即开始强化降脂治疗。其他缺血性卒中/TIA,属于高危患者,LDL-C降至<100 mg/dl即可(图1)。在实践中,特别应该注意对极高危患者的识别,积极干预。      使用他汀预防缺血性卒中常见问题问与答    他汀治疗与脑出血是否相关?    早期流行病学研究发现,他汀治疗与脑出血相关,但后期研究未发现胆固醇水平与脑出血相关。对早期流行病学现象进行解读发现,这些研究在设计上存在一些缺陷,如未能排除可能伴随的社会经济因素(如营养不良或饮酒等)。未考虑卒中亚型及卒中前有无出血史等,使结果产生了偏倚。   

    1. 他汀用于卒中一级预防未增加脑出血。2004年的一项荟萃分析显示,随着总胆固醇降低幅度增加,卒中的危险也随之降低。 他汀治疗时LDL-C水平每降低10%,卒中发生率降低15.6%,卒中的减少与LDL-C降低幅度有关,与基线LDL-C水平无关。同时还发现,应用他汀治疗,出血性卒中风险并未增加,相反与安慰剂相比还降低了10%。在纳入的研究中,只有LIPID研究显示出血增加,而其他更多研究显示他汀减少了脑出血。故从该荟萃分析中可以谨慎得出,尚无充分证据证明使用他汀降低LDL-C会明显增加脑出血。   

    2. 他汀用于卒中二级预防,应特别警惕既往有脑出血史的患者和存在控制不良的严重高血压的老年男性患者。在卒中二级预防研究――SPARCL研究中,阿托伐他汀显著降低了缺血性卒中危险,而出血性卒中也有增加。通过对SPARCL出血亚组分析显示,脑出血风险与出血性卒中病史、男性、年龄增高、高血压密切相关,而基线或治疗后LDL-C水平不会独立影响出血性卒中风险。他汀治疗对出血风险的影响是不均衡的,与其他因素也有关。   

    3. 他汀用于卒中二级预防,效果不容忽视。NNT是一个衡量疗效的指标。NNT值越小,说明这种治疗的医学经济学效果越好。SPARCL研究中,患者在严格控制血压和抗栓治疗的基础上使用他汀,与不用他汀者相比,NNT仅为127.6例,该值较小,说明他汀治疗值得推荐。另一个疗效指标伤残调整生命年(DALY)能更全面评估疾病带来的损失。在SPARCL研究中,阿托伐他汀每治疗13.1例患者,可获得1个DALY。如果获得1个伤残调整生命年,抗血小板治疗需治疗的患者数分别为4.9、8.9、16.6和17.6,由此可见,他汀用于卒中二级预防的疗效不亚于抗血小板治疗。他汀常规用于卒中二级预防值得尝试。   

    4. 他汀的总体获益大于出血风险。临床中,应该权衡他汀治疗的风险和获益,只要获益大于风险就应该使用。对SPARCL研究的获益与风险分析显示,阿托伐他汀组卒中(主要是缺血性卒中)风险降低了16%(P=0.03)。虽然阿托伐他汀组出血性卒中与安慰剂组相比有所增加,但缺血性卒中的减少更加显著,获益大于风险。如果将事件扩展到卒中以外,包括PAD、冠心病及血管性死亡等,他汀治疗的获益更多。因此,使用他汀要有全局的观念,不能因为增加脑出血就放弃使用他汀治疗。   

    众所周知,抗血小板治疗同样会增加出血风险。但是抗血小板治疗的出血风险没有阻止我们使用阿司匹林。同样,他汀在二级预防中获益也远远大于风险,不能因为增加脑出血危险而妨碍他汀治疗给患者带来的治疗收益。就目前证据看,他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险,他汀用于卒中二级预防时,既往有脑出血病史的患者以及血压控制不良的严重高血压老年男性患者应警惕脑出血。      

    血脂达标后,如何调整维持剂量?如何与患者沟通?    不同危险分层的患者LDL-C目标值不同。危险程度越高,需要达到的LDL-C目标值越低。极高危患者应强化他汀治疗,使LDL-C降至2.1 mmol/L(80 mg/dl),或降幅>40%;对高危患者应进行标准降脂治疗,使LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl),或降幅为30%~40%。   

    1.血脂达标后,长期维持原剂量。因为患者只有坚持长期强化治疗,才能更多获益。一项对58项随机对照试验进行的荟萃分析,计算了他汀治疗1~2年、3~5年及6年后,与不同LDL-C降低幅度对应的缺血性事件的减少情况。结果显示,LDL-C降幅越大,所需治疗时间越长,缺血事件减少程度越高。表明控制危险因素时间越长疗效越佳。   

    2.医生的正确引导可使更多患者规范使用他汀长期治疗。医生应从以下3方面对患者做出解释:①降胆固醇治疗的目的不是降低LDL-C,而是通过降低LDL-C减少心血管事件,不能将他汀仅仅作为降脂药。②胆固醇异常是代谢性疾病,如果不加以控制,胆固醇水平会回升,因此需要长期治疗。③只有长期强化降胆固醇治疗,才能有效预防心脑血管事件。      

    如何正确评价他汀疗效,合理选用他汀?    他汀的差异不仅是降低LDL-C疗效不同。不同他汀治疗时,在LDL-C降低程度相同的情况下,患者获益是不同的。   

    1. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀更显著地减少心血管事件。荷兰的一项回顾性分析显示,阿托伐他汀10 mg组的累计无事件率最高,与其他他汀相比相对风险降低30%(图2)。由此可以得出,阿托伐他汀临床常用剂量比其他汀常用剂量能更大幅度地减少心血管事件。   

    2. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀治疗者获益更早。在MIRACL和PROVE IT研究中,早在120天和90天就显示了阿托伐他汀的临床益处,同时在PROVE IT中患者获益持续至24个月。   

    3. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀阻断斑块进展。REVERSAL研究比较了阿托伐他汀80 mg/d和普伐他汀40 mg/d对降低LDL-C水平和冠脉粥样硬化斑块体积的影响。当LDL-C均降低50%时,普伐他汀组斑块仍在进展,而阿托伐他汀阻断了斑块进展。   

    4. 并非所有他汀都有卒中二级预防作用。在心脏保护试验(HPS)中,辛伐他汀40 mg尽管可以显著降低无脑血管病史患者的卒中发生率(一级预防有效),但对于有卒中病史的患者未见有显著疗效(二级预防无效)。这引发我们的思考。首先,HPS研究中入选的患者发生卒中的时间间隔平均已达4.3年,此时再发卒中的危险已经很低。SPARCL研究入选患者为1~6个月内发生过卒中,平均间隔3个月,提示卒中患者越早使用他汀获益越多。其次,在两项研究中,不同他汀剂量所能达到的LDL-C降低程度不同。在HPS研究中,辛伐他汀40 mg仅使LDL-C降低39 mg/dl,而在SPARCL研究中,阿托伐他汀80 mg使LDL-C降低56 mg/dl,提示卒中二级预防需要强化他汀治疗才能获益。最后,两项研究结果的差异可能与他汀的降脂外作用不同有关,降脂外作用可能比LDL-C降低更为重要,当然还需要进一步研究论证。   

    上述研究给予我们如下启示,临床实践中,即使LDL-C降低幅度相同,不同他汀治疗的心血管获益仍有显著差异。因此不能根据LDL-C降幅简单地推断他汀的疗效等式。除LDL-C外,可能还有其他机制影响他汀的临床疗效,如抗炎、抗氧化及改善内皮功能等,这些有待进一步研究。    总之,在缺血性卒中的二级预防中,应当根据患者的危险分层,积极使用他汀治疗。