长效CCB对冠心病临床预后有何影响?

    冠心病是一类由冠状动脉器质性狭窄或阻塞引起的心肌缺血、缺氧(心绞痛)甚至坏死(心肌梗塞)的心脏病。近年来冠心病的治疗方法进展迅速,2006年发表在N Engl J Med上的一项流行病学统计资料表明,冠心病是我国人群因血管性疾病致死的第三大疾病,仅次于脑血管疾病和慢性肺心病。长效钙离子拮抗剂(CCB)已经成为冠心病伴高血压患者的重要治疗药物,那么其对于冠心病患者的临床预后究竟有何影响? 长效CCB在冠心病治疗领域的里程碑研究――ACTION试验证实,长效CCB可为冠心病稳定型心绞痛患者带来临床益处   

    CCB治疗高血压的卓越疗效早已为临床医师所熟知,但在2004年ACTION试验结果公布之前,心血管专家对CCB能否改善冠心病预后这一问题尚不明确。早在上世纪90年代,已有多项研究显示,CCB能改善心绞痛发作的临床症状,延缓动脉壁钙化进展,减少冠状动脉粥样硬化新发病灶的数量。但直至ACTION试验前,尚无确切的临床证据表明,长效CCB能够为冠心病患者带来确切的临床益处。   

    ACTION研究是首个在有症状的稳定型心绞痛患者中进行的随机双盲安慰剂对照研究。研究结果表明,硝苯地平控释片(拜新同)不会增加冠心病患者的全因死亡率和致残性卒中及心肌梗死发生率(P=0.86),并可进一步使心血管事件发生率降低11%。对具有较高心血管危险且合并高血压的稳定型心绞痛患者,硝苯地平控释片可使一级终点事件(包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心衰、致残性脑卒中及外周血管重建术)的发生率显著降低达13%(RR=0.87,P=0.015)。ACTION研究表明,硝苯地平控释片治疗稳定型心绞痛时不仅可缓解症状,还能为患者带来进一步临床益处,其结果无疑提升了长效CCB类药物在冠心病治疗中的地位。以硝苯地平控释片为代表的长效CCB对冠心病稳定型心绞痛治疗的安全性和有效性不容置疑。     

    长效CCB对冠心病患者心肌梗死发生率的影响    目前在CCB治疗冠心病的临床研究中,有3项安慰剂对照试验报告了二氢吡啶类CCB对心肌梗死事件的影响:ACTION(稳定型心绞痛患者,n=7665,硝苯地平控释片)、PREVENT(早期冠脉粥样硬化患者,n=825,氨氯地平)、CAMELOT(血压正常的稳定型心绞痛患者,n=1318,氨氯地平)。此三项临床研究结果均表明CCB对冠心病和心梗事件的发生率没有影响(表1),长期使用安全性较好。   

    世界心脏联盟(WHF)主席Poole-Wilson教授指出,在20世纪90年代,曾有许多关于短效CCB安全性的争论,有专家根据短效制剂的统计学数据分析认为,CCB类药物均会使心梗、胃肠道出血及肿瘤的发病危险增加。但ACTION试验证实,长效CCB硝苯地平控释片不会使心梗、胃肠道出血和自杀的发生危险增加。稳定型心绞痛患者对硝苯地平控释片具有良好的耐受性,在其他CCB的冠心病研究中,结果也是如此,充分证实了长效CCB对于冠心病患者的安全性。     

    长效CCB对冠心病患者新发心衰发生率的影响    分析二氢吡啶类CCB现有的临床证据可知,虽然这类药物能够有效降低血压并显著减少高血压患者的心脑血管事件,但它们似乎对减少左室收缩功能异常患者新发心衰无益。心衰是心血管疾病终末期的常见并发症,因此能否有效的防治心衰对冠心病患者的预后尤为重要。   

    在众多CCB二级预防研究中,ACTION这项多中心随机安慰剂对照双盲的国际临床研究结果值得关注,其结果显示,硝苯地平控释片组患者的新发心衰发生率显著降低了29%(HR=0.71,P=0.015)(图 1)。接受硝苯地平控释片治疗与基线时年纪较轻、无心衰史等一起,成为降低冠心病患者的新发心衰的独立预测因素(HR=0.74,P=0.03),这一作用在伴有高血压的冠心病患者中尤为显著(心衰发生率降低达38%,P<0.01)。    到目前为止,尚未有其他CCB类药物有类似降低心衰发生率的报告,因此ACTION试验中,硝苯地平控释片(拜新同)减少新发心衰发生率的结果显得与众不同。当然长效CCB对于心衰的影响还需更多试验进行观测。     

    长效CCB对冠心病患者卒中发生率的影响    卒中是人类致残的首要原因,全球每年有1.5亿人发生卒中,高血压是其最主要的危险因素。CCB对于减少卒中发生独具优势。美国高血压预防、检测、评估和治疗的全国联合委员会发表在在第7次报告(JNC 7)上的指南推荐,二氢吡啶类CCB应作为单纯收缩期高血压患者的一线用药(尤其是在降低卒中发生率方面)。    美国哥伦比亚大学Bangalore教授指出,ACTION研究首次证实,稳定型心绞痛患者长期服用CCB治疗可显著降低卒中发生率。在ACTION研究的所有入选人群中,硝苯地平控释片可使任何类型卒中或TIA的发生率显著降低28%(P=0. 00063),致残性卒中发生率降低22%(P=0.10)。合并高血压的冠心病患者获益更为明显,这部分人群任何卒中或TIA发生率均显著降低28%(P=0.0056),致残性卒中发生率降低33%(P= 0.029)。    但回顾其他CCB类药物治疗冠心病的研究后,并没有看到参试患者卒中发生率有所降低。在CAMELOT研究中,与安慰剂相比,尽管长效CCB氨氯地平有降低冠心病患者发生卒中和TIA的趋势,但并无统计学意义(P=0.15)。INVEST研究中给予冠心病伴高血压患者应用CCB类药物维拉帕米缓释剂同样不能显著降低非致命性卒中的发生率(P=0.33)。因此,硝苯地平控释片是首个被证实能够显著降低冠心病患者卒中发生率的CCB类药物。     

    长效CCB对动脉粥样硬化疗效确切    作为动脉粥样硬化早期病变的指标,颈动脉内膜中层厚度(IMT)可反映动脉粥样硬化的程度,随着IMT的增厚,心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的发病危险逐渐增高。   

    2005年在Hypertension杂志上公布结果的JMIC-B研究是一项观察降压药物对冠心病伴高血压患者冠状动脉最小腔径变化影响的研究,研究采用定量冠脉造影的方法,比较长效硝苯地平和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对抗动脉粥样硬化进展的疗效。研究结果表明,经过3年的治疗,硝苯地平控释片和ACEI组冠脉最小直径的变化分别为0.02±0.27 mm和-0.12±0.27 mm(P=0.002)。JMIC-B研究再次在冠心病治疗领域验证了硝苯地平控释片治疗动脉粥样硬化的卓越疗效,这种特性在长期用药过程中可使高血压和冠心病患者的临床心血管事件发生有所减少,从而给他们带来益处。     

    对硝苯地平控释片在冠心病稳定型心绞痛患者中临床独特优势的深入分析    日本著名血管细胞生物学家Yamagishi认为,硝苯地平是一种具有独特心血管优势的二氢吡啶类CCB,BPLTT研究等循证医学证据均表明,现常用的降压药物均能降低因高血压所致的主要心血管事件等危险。尽管多数心血管病专家认为,这些心血管预后益处几乎都可用降压幅度来解释,但在降低心血管事件方面,不同治疗方案之间或许存在差异。    在基础研究领域,愈来愈多的证据显示,肿瘤坏死因子α(TNF-α)引起的氧化应激反应可能是促进心力衰竭发病的一个重要因素。而最近有研究发现,硝苯地平通过阻断NADPH氧化及活性氧簇(ROS)的生成,抑制TNF-α所致的内皮细胞凋亡。这提示,在ACTION试验中,硝苯地平对心衰患者的疗效可能(至少是部分)与其上述作用有关。这可能说明,在减少新发心衰方面,硝苯地平具有独特的,或者说优于其他二氢吡啶类CCB的优势。   

    高科技控释技术的应用与经典的硝苯地平药物完美结合,为高血压和冠心病患者带来一个全新而独特的治疗药物。硝苯地平控释片不仅具有良好的降压疗效,而且因为高科技控释技术的应用,使其拥有较高的谷/峰比值,降压非常平稳。事实证明,硝苯地平控释片在冠心病治疗领域也具有良好的安全性和有效性,并且能够为冠心病患者带来降低卒中发生率和新发心力衰竭危险的临床益处,更充分的发挥了硝苯地平本身独特的内皮保护机制,在冠心病稳定型心绞痛的治疗领域展现出蓬勃的活力。