他汀类降脂药的抗炎作用

【 2004-01-12 发布】　临床报道

    他汀类药物可抑制动脉粥样硬化的形成，降低心血管事件的发生率。最近的研究表明，他汀类药物具有免疫调节活性，有可能在许多炎症性疾病治疗中大显身手。

     他汀类药物可减少某些免疫炎症分子的表达和分泌，如诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、干扰素γ（ＩＦＮ－γ）、金属基质蛋白酶９及单核细胞趋化蛋白１等，这可能与他汀类药物通过抑制３－羟基－３－甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶，阻断ＨＭＧ－ＣｏＡ转变为甲基戊酸有关。除了甲基戊酸途径，他汀类药物还可直接与淋巴细胞功能性抗原１结合，抑制淋巴细胞与细胞间粘附分子１的相互作用。该研究结果提示，他汀类药物可直接对参与细胞粘附和Ｔ细胞激活的蛋白质产生作用。

     在神经系统炎性疾病如多发性硬化（ＭＳ）中，洛伐他汀可抑制ＩＦＮ－γ激活的星状细胞和小胶质细胞合成ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α，而ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α在ＭＳ的发病中可能起重要作用。Ｓｔａｎｉｓｌａｕｓ等的研究结果显示，在大鼠模型中，洛伐他汀可部分抑制急性实验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）的发病。

     Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠在发病初期摄入阿伐他汀，慢性ＥＡＥ的临床积分呈剂量依赖性下调。ＳＪＬ／Ｊ小鼠在复发期摄入阿伐他汀，可使其病情得到逆转。组织学检查结果显示，在中枢神经系统中，炎性细胞浸润和抗原递呈细胞（ＡＰＣ）表达ＭＨＣⅡ类分子均显著减少。

     Ｍａｃｈ等发现，他汀类药物可抑制ＩＦＮ－γ对内皮细胞和巨噬细胞表面ＭＨＣⅡ表达的上调作用，并抑制巨噬细胞表面共刺激信号的上调。他汀类药物抑制ＩＦＮ－γ诱导的ＭＨＣⅡ类分子转录激活因子（ＣＩＩＴＡ），后者直接参与了ＭＨＣⅡ类分子的表达。

     研究还发现，模型鼠接受阿伐他汀治疗后，Ｔｈ１型细胞因子如ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ等的表达均下调，同时Ｔｈ２型细胞因子如ＩＬ－４、ＩＬ－５及ＩＬ－１０的表达增多，提示阿伐他汀可促使Ｔｈ１／Ｔｈ２向Ｔｈ２偏移。体外实验结果显示，阿伐他汀可显著抑制Ｔ细胞和ＡＰＣ的增殖，同时上述细胞分泌的细胞因子向Ｔｈ２型偏移。

     上述研究结果提示，他汀类药物可调节Ｔ细胞的活性。有学者认为，免疫调节作用是他汀类药物除降脂以外新的药理作用。Ｍａｃｈ等进行的进一步研究表明，他汀类药物对ＭＨＣⅡ类分子表达的抑制作用仅特异性针对诱导型ＭＨＣⅡ类分子及其Ｔ细胞的活化，而对生理状况下ＭＨＣⅡ类分子的表达没有影响。这一意想不到的结果表明，他汀类药物可以作为一种新的免疫抑制剂，用于除器官移植以外的其他炎性疾病。

     目前，有些学者已开始在风湿病领域对他汀类药物的抗炎作用进行研究。Ｌｅｕｎｇ等进行的胶原诱导关节炎（ＣＩＡ）动物模型研究结果显示，低于降脂剂量的辛伐他汀已有明显的预防和治疗关节炎作用。在关节炎发病前应用辛伐他汀，关节炎发病率和关节炎指数均下降；而在发病后应用，关节肿胀数和关节炎指数亦较对照组显著减少。组织学研究结果显示，受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨糜烂程度均较对照组轻。

     体外研究表明辛伐他汀使Ⅱ型胶原诱导的ＩＦＮ－γ和血清Ⅱ型胶原特异性ＩｇＧ１和ＩｇＧ２ａ水平下降，提示辛伐他汀可抑制胶原特异性的Ｔｈ１免疫反应。对类风湿性关节炎患者外周血和滑液中的单个核细胞刺激实验结果显示，辛伐他汀对ＩＦＮ－γ分泌的抑制呈剂量信赖性，而对ＩＬ－１０水平无影响。上述研究表明，他汀类药物在炎性关节病中影响了Ｔｈ１型免疫反应，对炎性关节炎有治疗作用。

     Ｖｏｌｌｍｅｒ等开展了辛伐他汀治疗ＭＳ的临床研究，应用增强磁共振成像（ＭＲＩ）对患者进行观察。患者在接受辛伐他汀治疗６个月后，平均病变数目和体积均有明显下降，但治疗前后的复发率没有差别。虽然这只是一项单中心、开放、无对照药的研究，但其结果还是令人振奋的。有关他汀类药物治疗炎性关节病的临床研究也正在进行中。

     总之，他汀类降脂药可抑制ＡＰＣ表面ＭＨＣⅡ类分子的表达和Ｔｈ１细胞的增殖，其抗炎作用已引起人们的关注。他汀类药物在动物ＣＩＡ和ＥＡＥ中已显示出疗效，其作用机制和临床疗效的确定有待今后更深入的研究。

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