ET受体拮抗剂波生坦治疗肺动脉高压

    最早的临床研究是将波生坦制成静脉注射液,用于7例特发性肺动脉高压患者及硬皮病相关肺动脉高压患者,结果显示波生坦可降低平均肺动脉压和肺血管阻力,而且降低幅度与剂量相关,心指数也略有增加。随后为了获得更充分的数据,欧美数家医学中心开展了几项大型临床研究,试验对象包括健康对照和心功能Ⅲ级的肺动脉高压患者。
美国圣迭哥医学中心的Channick等2001年首次在Lancet杂志上,报告了肺动脉高压患者口服波生坦的随机、安慰剂、对照、双盲试验,共入选32例心功能Ⅲ级患者,其中特发性患者27例,硬皮病患者5例,按2∶1模式随机选取21例患者,予波生坦62.5 mg,bid,4周后,再给予125 mg,bid,8周;其余11例患者给予安慰剂。用6分钟行走距离作为试验的主要评价指标,结果治疗组延长70米,而安慰剂组没有明显延长。治疗组患者血流动力学也获得改善,其中心指数平均增加(0.5±0.1) L/min/m2,而安慰剂组患者心指数降低(0.5±0.1) L/min/m2。另外,治疗组患者的心功能级别和Borg呼吸困难指数也有改善。

    随后全球对波生坦治疗肺动脉高压进行了另一项大型多中心、双盲、安慰剂对照试验——BREATHE-1,入选患者213例,其中特发性患者150例,硬皮病患者47例,系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者16例,心功能Ⅲ级患者比例为92%,Ⅳ级患者占8%。按2∶1模式随机给予安慰剂(69例)或波生坦62.5 mg,bid,4周后,其中74例加量至125 mg,bid,12周,另外70例加量至250 mg,bid,12周。治疗16周后,波生坦组6分钟行走距离延长36米,且与药物剂量没有明显相关性,而安慰剂组缩短8米。另外,治疗组还能改善Borg呼吸困难级别和心功能级别,明显抑制病情恶化(病情恶化是指死亡,不得不进行肺移植,病情加重需要住院治疗,临床表现没有改善或者加重不得不退出试验,或者需要改用依前列醇治疗,或者需行房间隔造瘘术)。同时也对参加BREATHE-1研究的85例患者进行了超声心动图研究,结果显示波生坦能改善反应右心室和左心室结构及功能的超声心动图参数和多普勒参数,以及预测患者生存期的一些参数。

    尽管研究显示波生坦有效,但BREATHE-1同时也显示,波生坦主要提高特发性肺动脉高压患者的运动能力(波生坦组6分钟步行距离延长46米,而作为对照的安慰剂组则缩短5米),对硬皮病相关患者则只能防止其6分钟行走距离缩短(波生坦组延长3米,而安慰剂组缩短了40米),预防其病情进一步恶化。

    而且BREATHE-1研究结果还显示,心功能从Ⅲ/Ⅳ级提高到Ⅰ/Ⅱ级的患者仅占患者总数的40%,而心功能分级却是预测患者预后的重要参数,所以这项短期研究结果显然不能全部回答研究者所提出的所有问题,包括治疗能否改善患者的远期预后?与其他药物,尤其是与已经被认为是肺动脉高压的标准治疗,且有长期研究经验的依前列醇合用的疗效如何?有无远期不良反应?如何应对不良反应?以及对先心病相关肺动脉高压患者疗效如何等问题。因此,专家们又组织了BREATHE-2到BREATHE-5等一系列重要研究。